• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

ストレス応答性転写因子NPAS4欠損マウスにおけるGABA神経発達と表現型解析

公募研究

研究領域マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
研究課題/領域番号 25116515
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関名古屋大学

研究代表者

山田 清文  名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30303639)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2014年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2013年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
キーワード神経科学 / 脳神経疾患 / Npas4 / BDNF / GABA受容体 / 神経発達 / ストレス / シナプス可塑性
研究実績の概要

ストレスが抑制性GABA作動性神経の機能を障害し、脱抑制により興奮性神経系の活動が亢進することが精神疾患発症の要因の一つと考えられているが、その分子機構は明らかではない。我々は (a) GABA神経発達に関わる転写因子Npas4がグルココルチコイド(GC)により転写抑制を受けること、(b)NPAS4がCdk5の誘導を介して培養神経細胞の神経突起伸長を促進すること、(c) Npas4遺伝子欠損(Npas4-KO)マウスがストレス誘発性行動異常に類似した認知・学習記憶障害(プレパルス抑制の障害、海馬依存性恐怖記憶障害)を呈することを明らかとした。従って、ストレスによるNpas4発現低下がGABA神経障害を誘発し、認知障害などの精神症状(エンドフェノタイプ)の発現に関与している可能性がある。平成26年度は、難治性てんかんモデルであるペンチレンテトラゾール(PTZ)誘発キンドリングモデルにおけるNPAS4の役割を解析し、以下の結果を得た。(1) Npas4-KOマウスではPTZ誘発性キンドリングの形成が促進される。(2) 野生型マウスではPTZ処置により海馬のNpas4, BDNF, c-Fos, Homer1a mRNAレベルが増加する。(3) PTZ処置により海馬神経細胞でHomer1タンパク質が誘導される。(4) Npas4-KOマウスではPTZ処置してもHomer1a mRNAレベルは増加しない。(5) Homer1a遺伝子上流にNPAS4応答エレメントが存在し、NPAS4によりHomer1aプロモーター活性が上昇する。以上のより、NPAS4の標的遺伝子であるHomer1aは神経保護的に作用し、海馬神経細胞の興奮性制御に関与していることが示唆された。その他、Npas4-KOマウスの行動異常のうち、プレパルス抑制の障害は遺伝子欠損の直接的効果ではないことが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (11件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Alterations of GABAergic and dopaminergic system in mutant mice with disruption of exons 2 and 3 of the Disc1 gene.2014

    • 著者名/発表者名
      Nakai T, Nagai T, Wang R, Yamada S, Kuroda K, Kaibuchi K, Yamada K
    • 雑誌名

      Neurochem. Int.

      巻: 74 ページ: 74-83

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2014.06.009

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Induction of interferone-induced transmembrane protein 3 gene expression by lipopolysaccharide in astrocytes.2014

    • 著者名/発表者名
      Nakajima A, Ibi D, Nagai T, Yamada S, Nabeshima T, Yamada K
    • 雑誌名

      Eur. J. Pharmacol.

      巻: 745 ページ: 166-175

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2014.08.034

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Girdin phosphorylation is crucial for synaptic plasticity and memory: A potential role in the interaction of BDNF/TrkB/Akt signaling with NMDA receptor2014

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Nakai, Taku Nagai, Motoki Tanaka, Norimichi Itoh, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Masato Asai, Shinnnosuke Yamada, Ali Bin Saifullah, Masahiro Sokabe, Masahide Takahashi, Kiyofumi Yamada
    • 雑誌名

      The Journal of Neuroscience

      巻: 34 号: 45 ページ: 14995-15008

    • DOI

      10.1523/jneurosci.2228-14.2014

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-3 is a possible mediator of neurodevelopmental impairment due to polyl : C-induced innate immune activation of astrocytes2014

    • 著者名/発表者名
      S Yamada, T Nagai, T Nakai, D Ibi, A Nakajima, K Yamada
    • 雑誌名

      Brain, Behavior, and Immunity

      巻: 38 ページ: 272-282

    • DOI

      10.1016/j.bbi.2014.02.014

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] リン酸化GirdinはNMDA受容体を介して神経可塑性を制御する2014

    • 著者名/発表者名
      永井拓、中井剛、田中基樹、浅井直也、榎本篤、曽我部正博、高橋雅英、山田清文
    • 学会等名
      第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会
    • 発表場所
      愛知県名古屋市 名古屋国際会議場
    • 年月日
      2014-11-20 – 2014-11-22
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] マトリックスメタロプロテアーゼはpolyI:C誘発性自然免疫活性化により惹起される神経発達障害を仲介する2014

    • 著者名/発表者名
      永井拓、山田真之亮、山田清文
    • 学会等名
      第8回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • 発表場所
      熊本県熊本市 熊本大学
    • 年月日
      2014-11-15 – 2014-11-16
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] IQGAP1の神経細胞における機能解折2014

    • 著者名/発表者名
      伊藤教道、渡辺崇、永井拓、貝淵弘三、山田清文
    • 学会等名
      第126回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      和歌山県和歌山市 和歌山県JAビル
    • 年月日
      2014-10-24
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Matrix metalloproteinase-3とpolyI:C誘発性自然免疫活性化により惹起される神経発達障害2014

    • 著者名/発表者名
      永井拓、山田真之亮、山田清文
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      神奈川県横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-09-11 – 2014-09-13
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Transcriptional suppression of the neuronal PAS domain 4 (Npas4) gene by stress via glucocorticoid receptor in the brain.2013

    • 著者名/発表者名
      Yoko Hibi, Jaesuk Yun, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada
    • 学会等名
      11th World Congress of Biological Psychiatry
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Behavioral analysis in Reelin Orleans mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Taku Nagai, Wei Shan, Md.Ali-Bin-Saifullah, Daisuke Ibi, Kiyofumi Yamada
    • 学会等名
      11th World Congress of Biological Psychiatry
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Brain Dysfunction induced by chronic stress in early life: Invovement of the stress-sensitive transcripton factor Npas4.2013

    • 著者名/発表者名
      Kiyofumi Yamada
    • 学会等名
      International Behavioral Neuroscience Society Annual Meeting2013
    • 発表場所
      Dublin(Ireland)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] GirdinはNMDA受容体の関与により神経可塑性に重要な役割を果たす2013

    • 著者名/発表者名
      中井剛、永井拓、田中基樹、浅井直也、榎本篤、曽我部正博、高橋雅英、山田清文
    • 学会等名
      Neuro2013
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 転写因子Npas4によるマウス嗅球新生介在ニューロンの感覚入力依存的なスパイン形成機構2013

    • 著者名/発表者名
      吉原誠一、高橋弘雄、木下雅仁、西村信城、永井拓、山田清文、坪井昭夫
    • 学会等名
      Neuro2013
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 脳特異的転写因子Npas4欠損マウスにおける異常行為とGABA作動性神経系マーカーの変化2013

    • 著者名/発表者名
      日比陽子、横井順平、永井拓、山田清文
    • 学会等名
      第123回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      ウィンクあいち(名古屋)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 学習記憶形成におけるリン酸化Girdinの役割2013

    • 著者名/発表者名
      永井拓、中井剛、田中基樹、浅井直也、榎本篤、曽我部正博、高橋雅英、山田清文
    • 学会等名
      第23回日本臨床精神神経薬理学会第43回日本神経精神薬理学会合同年会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター(沖縄)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 医療薬学・医学部附属病院薬剤部

    • URL

      http://www.med.nagoya-u.ac.jp/pharmacy/

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書

URL: 

公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi