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マウス反復ストレスにおける自然免疫関連分子の作用とその活性化機構

公募研究

研究領域マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
研究課題/領域番号 25116517
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関神戸大学 (2014)
京都大学 (2013)

研究代表者

古屋敷 智之  神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20362478)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
2014年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2013年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
キーワード脳科学 / 薬理学 / 精神科学 / ストレス / うつ病 / 自然免疫 / ミクログリア
研究実績の概要

ストレスはうつ病など精神疾患のリスク因子であるが、ストレスを標的とした創薬は確立していない。我々は、内側前頭前皮質のドパミン系がストレス脆弱性を制御すること、反復ストレス後では、主にミクログリアに由来する炎症関連分子が皮質ドパミン系の働きを減弱することで抑うつを誘導することを示してきた。しかし従来のストレス研究では、ミクログリアの機能や遺伝子発現を選択的に操作する実験は行われておらず、反復ストレスによる情動変容におけるミクログリアの重要性を示す直接的な証拠はなかった。また反復ストレスによるミクログリア活性化機構やミクログリアが情動変容を促す脳領域も不明であった。近年、自然免疫分子が細胞の損傷やストレスを検出して無菌性炎症を惹起することが提唱されている。そこで本研究では、反復ストレスによる情動変化における自然免疫分子の役割とその作用機序、活性化機構を解析した。
まず本研究では、マウスの反復社会挫折ストレスによる情動変化や神経細胞の機能形態変化が自然免疫分子の欠損マウスで消失することを示した。この自然免疫分子はミクログリアに高発現しており、反復ストレスによるミクログリア活性化にも自然免疫分子が必須であった。組織学的解析やミクログリアでの網羅的遺伝子発現解析から、反復ストレスによる自然免疫分子依存的なミクログリア活性化には脳領域特異性があることが分かった。さらにミクログリアの機能や遺伝子発現を脳領域特異的に制御する技術を独自に開発し、反復ストレスによる情動変化にミクログリアの自然免疫分子が必須であることを証明し、ミクログリアが情動変容を促す脳領域も特定しつつある。以上の研究成果は、反復ストレスによる情動変化には特定の脳領域での自然免疫分子を介したミクログリア活性化が重要であることを示しており、精神疾患病態における自然免疫分子を介した神経グリア相互作用の重要性を提示している。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて 2015 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (22件) (うち招待講演 6件)

  • [雑誌論文] The CCAAT/enhancer-binding protein delta/miR135a/thrombospondin 1 axis mediates PGE2-induced angiogenesis in Alzheimer's disease.2015

    • 著者名/発表者名
      Ko CY, Chu YY, Narumiya S, Chi JY, Furuyashiki T, Aoki T, Wang SM, Chang WC, Wang JM.
    • 雑誌名

      Neurobiol Aging

      巻: 36 号: 3 ページ: 1356-68

    • DOI

      10.1016/j.neurobiolaging.2014.11.020

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 反復社会挫折ストレスにおけるプロスタグランジンE2による前頭前皮質ドパミン系制御の役割2015

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 雑誌名

      生化学

      巻: 87 ページ: 122-124

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [雑誌論文] The MluI cell cycle box (MCB) motifs, but not damage-responsive elements (DREs), are responsible for the transcriptional induction of the rhp51+ gene in response to DNA replication stress.2014

    • 著者名/発表者名
      Sartagul W, Zhou X, Yamada Y, Ma N, Tanaka K, Furuyashiki T, Ma Y.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 9 号: 11 ページ: e111936-e111936

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0111936

    • NAID

      120005549610

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 反復ストレスによる情動変容における炎症関連分子の働き2014

    • 著者名/発表者名
      北岡志保、古屋敷智之
    • 雑誌名

      日本神経精神薬理学雑誌

      巻: 34 ページ: 109-115

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [雑誌論文] ストレスにおけるアラキドン酸由来生理活性脂質の役割2014

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 雑誌名

      「生体の科学」特集「精神疾患の病理機構」

      巻: 65 ページ: 48-54

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [雑誌論文] Prostaglandin E Receptor EP1 Forms a Complex with Dopamine D1 Receptor and Directs D1-Induced cAMP Production to Adenylyl Cyclase 7 through Mobilizing Gβγ Subunits in Human Embryonic Kidney 293T Cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Ehrlich AT, Furuyashiki T, Kitaoka S, Kakizuka A, Narumiya S.
    • 雑誌名

      Mol Pharmacol.

      巻: 84 号: 3 ページ: 476-486

    • DOI

      10.1124/mol.113.087288

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] EphA4-dependent axon retraction and midline localization of Ephrin-B3 are disrupted in the spinal cord of mice lacking mDial and mDia3 in combination2013

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Toyoda, Ryota Shinohara, Dean Thumkeo, Hiroshi Kamijo, Hiroshi Nishimaru, Hiroyuki Hioki, Takeshi Kaneko, Toshimasa Ishizaki, Tomoyuki Fnruyashiki and Shuh Narumiva
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 18 号: 10 ページ: 873-885

    • DOI

      10.1111/gtc.12081

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] アクチン(http://bsd.neuroinf.jp/wiki/アクチン)2013

    • 著者名/発表者名
      篠原亮太,古屋敷智之
    • 雑誌名

      脳科学辞典

      巻: なし

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 分裂酵母においてTORはGATA転写因子を介してアミノ酸輸送体Isp5の転写を制御する2015

    • 著者名/発表者名
      馬艶、馬寧、劉慶彬、斉瑤、古屋敷智之
    • 学会等名
      第88回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • 年月日
      2015-03-20
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] ストレスによる情動変容における前頭前皮質ドパミンD1受容体の役割2015

    • 著者名/発表者名
      篠原亮太、谷口将之、エーリックアリザ、横川賢多朗、成宮周、古屋敷智之
    • 学会等名
      第88回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • 年月日
      2015-03-20
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 反復社会挫折ストレスによる情動変容における自然免疫分子の役割2015

    • 著者名/発表者名
      北岡志保、聶翔、田中昂平、小川惇史、井本有基、瀬木(西田)恵理、成宮周、古屋敷智之
    • 学会等名
      第88回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • 年月日
      2015-03-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] プロスタグランジンE2は精神疾患様の神経発達および行動学的異常を惹起する2015

    • 著者名/発表者名
      肥田裕丈、毛利彰宏、森健太郎、古屋敷智之、山田清文、尾崎紀夫、成宮周、鍋島俊隆、野田幸裕
    • 学会等名
      第88回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • 年月日
      2015-03-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] シナプス前終末の形態制御とマウス社会隔離ストレスによる不安亢進におけるRho制御アクチン重合因子mDiaの役割2015

    • 著者名/発表者名
      出口雄一、原田征弥、篠原亮太、Michael Lazarus、Yoan Cherasse、裏出良博、渡邉大、古屋敷智之、成宮周
    • 学会等名
      第88回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • 年月日
      2015-03-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] ストレスと自然免疫分子:精神疾患の創薬標的としての可能性2014

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第21回PharmaScienceフォーラム
    • 発表場所
      北海道大学薬学研究院(北海道札幌市)
    • 年月日
      2014-10-31
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレスによる情動変容を担う自然免疫分子の役割2014

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      生理学研究所研究会「感覚刺激・薬物による快・不快情動生成機構とその破綻」
    • 発表場所
      生理学研究所(愛知県東岡崎市)
    • 年月日
      2014-10-07
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 炎症関連分子群とストレスによる情動変容2014

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第36回日本生物学的精神医学会・第57回日本神経化学会大会合同年会
    • 発表場所
      奈良県文化会館(奈良県奈良市)
    • 年月日
      2014-09-30
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] マウスのストレス関連行動における自然免疫分子の役割2014

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2014-09-12
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] マウス社会隔離ストレスによる不安亢進におけるRho制御アクチン重合因子mDiaの役割2014

    • 著者名/発表者名
      出口雄一、原田征弥、篠原亮太、Michael Lazarus、Yoan Cherasse、裏出良博、渡邉大、古屋敷智之、成宮周
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2014-09-12
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] マウス反復社会挫折ストレスによる情動変容における自然免疫関連分子の働き2014

    • 著者名/発表者名
      北岡志保、聶翔、田中昂平、小川惇史、井本有基、瀬木(西田)恵理、成宮周、古屋敷智之
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2014-09-12
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] A role for inflammation-related molecules in behavioral depression induced by repeated stress2014

    • 著者名/発表者名
      Tomoyuki Furuyashiki
    • 学会等名
      The 17th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology
    • 発表場所
      Cape Town International Convention Center (Cape Town, South Africa)
    • 年月日
      2014-07-16
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Stress: an emerging link between dopamine and inflammation-related molecules2014

    • 著者名/発表者名
      Tomoyuki Furuyashiki
    • 学会等名
      中国医科大学薬学研究院セミナー
    • 発表場所
      中国医科大学薬学研究院(中国遼寧省)
    • 年月日
      2014-07-04
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 反復社会挫折ストレスによる情動変容における自然免疫関連分子の役割

    • 著者名/発表者名
      北岡志保、聶翔、田中昂平、井本有基、瀬木(西田)恵理、古屋敷智之、成宮周
    • 学会等名
      第36回日本神経科学大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 慢性ストレスによる不安様行動惹起におけるアクチン重合因子mDiaの役割

    • 著者名/発表者名
      出口雄一、篠原亮太、Michael Lazarus、Yoan Cherasse、裏出良博、古屋敷智之、成宮周
    • 学会等名
      第36回日本神経科学大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] ストレス脆弱性における前頭前皮質ドパミンD1受容体の役割

    • 著者名/発表者名
      篠原亮太、古屋敷智之、成宮周
    • 学会等名
      第43回日本神経精神薬理学会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] マウス反復ストレスによる前頭前皮質ドパミン系の機能変化

    • 著者名/発表者名
      古屋敷智之
    • 学会等名
      第43回日本神経精神薬理学会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 反復社会挫折ストレスによる情動変容における自然免疫関連分子を介した神経-ミクログリア相互作用の役割

    • 著者名/発表者名
      北岡志保、聶翔、田中昂平、小川惇文、井本有基、瀬木(西田)恵理、古屋敷智之、成宮周
    • 学会等名
      第43回日本神経精神薬理学会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] A role for innate immune signaling in microglia in behavioral changes induced by repeated social defeat stress in mice

    • 著者名/発表者名
      Xiang Nie, Shiho Kitaoka, Kohei Tanaka, Eri Segi-Nishida, Yuki Imoto, Atsubumi Ogawa, Shuh Narumiya, Tomoyuki Furuyashiki (speaker)
    • 学会等名
      The 52nd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology
    • 発表場所
      The Westin Diplomat, Hollywood, Florida
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] マウス社会隔離ストレスによる不安亢進におけるRho制御アクチン重合因子mDiaの役割

    • 著者名/発表者名
      出口雄一、原田征弥、篠原亮太、Michael Lazarus、Yoan Cherasse、裏出良博、古屋敷智之、成宮周
    • 学会等名
      第43回日本神経精神薬理学会
    • 発表場所
      仙台国際センター
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] ストレスによる情動変容における自然免疫関連分子の役割

    • 著者名/発表者名
      北岡志保、聶翔、田中昂平、小川惇文、井本有基、瀬木(西田)恵理、成宮周、古屋敷智之
    • 学会等名
      第87回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      仙台国際センター
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] マウス反復社会挫折ストレスによる内側前頭前皮質の機能変化

    • 著者名/発表者名
      篠原亮太、エーリックアリザ、横川賢多朗、成宮周、古屋敷智之
    • 学会等名
      第87回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      仙台国際センター
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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