NADPHオキシダーゼを介する精神疾患発症の新しい概念の開拓

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 25116521
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 衣斐 督和 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10336539)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2014年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2013年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 活性酸素種 / 精神疾患

研究実績の概要

活性酸素産生酵素NOX1により制御されるうつ様行動発現メカニズムの解明を試みた。
NOX1由来ROSの標的分子の同定：
NOX1由来ROSの標的分子の解析をレドックスプロテオミクスにより行った。慢性コルチコステロン投与によりROS産生上昇が認められるprefrontal cortex (PFC) の野生型マウス（WT）でNR1、NR2B、N-ethylmaleimide-sensitive factor（NSF）のシステイン残基の酸化修飾が認められたが、NOX1遺伝子欠損マウス（NOX1-KO）において、その修飾が抑制された。
NOX1がうつ様行動発現に寄与する神経回路の解析：
慢性コルチコステロン投与によりNOX1由来ROS産生増加がPFCで認められた。しかし、NOX1発現誘導はPFCではなく、ventral tagmental area（VTA）で認められた。これらの結果より、うつ様行動発現においてNOX1が関与する責任神経回路としてVTA-PFCを想定し、NOX1発現を抑制する人工mRNAを組み込んだAAVをVTAに投与することで、この仮説を検証した。VTAのNOX1発現誘導とうつ様行動の発現は正の相関関係が、PFCでのBDNF発現は負の相関関係を示す傾向があり、現在例数を追加して確認を行っている。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] NADPH oxidase NOX1 is involved in activation of protein kinase C and premature senescence in early stage diabetic kidney (2015)
  • 著者名/発表者名: Kai Z., Kakehi T., Matsumoto M. et al.
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 83 ページ: 21-30
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.02.009
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deficiency of NOX1/nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form oxidase leads to pulmonary vascular remodeling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwata K, Ikami K, Matsuno K, Yamashita T, Shiba D, Ibi M, Matsumoto M, Katsuyama M, Cui W, Zhang J, Zhu K, Takei N, Kokai Y, Ohneda O, Yokoyama T, Yabe-Nishimura C.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34(1) 号: 1 ページ: 110-119
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.302107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of N-glycosylation sites on the extracellular domain of NOX1/NADPH oxidase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Katsuyama M, Iwata K, Ibi M, Zhang J, Zhu K, Nauseef WM, Yabe-Nishimura C.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 68 ページ: 196-204
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.12.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clioquinol Increases the Expression of VGF, a Neuropeptide Precursor, Through Induction of c-Fos Expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuyama M, Ibi M, Matsumoto M, Iwata K, Ohshima Y, Yabe-Nishimura C
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 124 号: 4 ページ: 427-432
  • DOI: 10.1254/jphs.13271FP
  • NAID: 130003391513
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 不安様・うつ様行動発現におけるNOX1/NADPHオキシダーゼの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 衣斐督和、劉俊傑、矢部千尋
  • 学会等名: 第24回日本臨床精神神経薬理学会 第44回日本神経精神薬理学会 合同大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-11-20
• [学会発表] The involvement of NOX1/NADPH oxidase in the depressive-like behavior (2014)
  • 著者名/発表者名: Ibi M, Liu J, Yabe-Nishimura C
  • 学会等名: The 17th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Cape town, South Africa
  • 年月日: 2014-07-13
• [学会発表] The involvement of NOX1/NADPH oxidase in anxiety- and depressive-like behaviors induced by stress (2014)
  • 著者名/発表者名: Ibi M, Yabe-Nishimura C
  • 学会等名: 2014 Gordon Research Conferences on NOX Family NADPH Oxidases From NOX Mechanisms to Disease
  • 発表場所: Lucca, Italy
  • 年月日: 2014-05-18
• [学会発表] うつ様行動におけるNOX1/NADPHオキシダーゼの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 衣斐督和、劉俊傑、矢部千尋
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-19