うつ病における神経回路変容の抽出と解析

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 25116523
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田中 謙二 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (30329700)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2014年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2013年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 神経科学 / 精神医学 / カルシウム / うつ病 / 線条体

研究実績の概要

ドパミン受容体2型を発現する線条体間接路神経細胞の活動変容がうつ様症状と関連するという仮説を検証した。テトラサイクリン遺伝子発現誘導システムを用いて、ドパミン受容体2型線条体medium spiny neuron（以下D2-MSN）だけに細胞毒ジフテリアトキシンを発現するマウスを用いた。このマウスを抗生物質ドキシサイクリンを含むエサで飼育すると、細胞毒の発現はないが、通常のエサに変えると細胞毒が発現する。しかも興味深いことに、細胞毒は、常に腹外側線条体のD2-MSNだけに出現した。腹外側線条体D2-MSNの機能喪失実験と道具学習を組み合わせて意欲を評価したところ、腹外側線条体D2-MSNの機能喪失が意欲低下の十分条件であることが示された。細胞毒を用いた実験によって、意欲の維持にかかわる脳部位、細胞が同定できたので、次に、腹外側線条体D2-MSNの道具学習中の活動を調べた。D2-MSNだけにyellow calemeonを発現するマウスの腹外側線条体から、道具学習中の集合カルシウム濃度変化を記録した。レバー押し開始時とエサを獲得する時の2つにカルシウム活動のピークが観察された。それぞれの活動のうち、どのタイミングの活動が意欲の維持にかかわるか調べるために、秒単位の機能喪失実験を構築した。H26年度は、細胞毒を用いた長期間の機能喪失実験によって、意欲低下の責任脳部位、責任細胞を同定することが出来、その特定細胞集団の道具学習時の活動をリアルタイムに計測することが出来た。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Optogenetic Activation of CA1 Pyramidal Neurons at the Dorsal and Ventral Hippocampus Evokes Distinct Brain-Wide Responses Revealed by Mouse fMRI. (2015)
  • 著者名/発表者名: N, Yoshida K, Komaki Y, Xu M, Sakai Y, Hikishima K, Mimura M, Okano H, Tanaka KF.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0121417-e0121417
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121417
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astroglial Glutamate Transporter Deficiency Increases Synaptic Excitability and Leads to Pathological Repetitive Behaviors in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aida T, Yoshida J, Nomura M, Tanimura A, Iino Y, Soma M, Bai N, Ito Y, Cui W, Aizawa H, Yanagisawa M, Nagai T, Takata N, Tanaka KF, Takayanagi R, Kano M, Gotz M, Hirase H, Tanaka K.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optogenetic activation of dorsal raphe serotonin neurons enhances patience for future rewards. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki KW, Miyazaki K, Tanaka KF, Yamanaka A, Takahashi A, Tabuchi S, Doya K
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 24 号: 17 ページ: 2033-2040
  • DOI: 10.1016/j.cub.2014.07.041
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased adenosine levels in mice expressing mutant glial fibrillary acidic protein in astrocytes result in failure of induction of LTP reversal (depotentiation) in hippocampal CA1 neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Tanaka KF, Ikenaka K, Yamazaki Y.
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1578 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.07.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hippocampal memory traces are differentially modulated by experience, time, and adult neurogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Denny CA, Kheirbek MA, Alba EL, Tanaka KF, Brachman RA, Laughman KB, Tomm NK, Turi GF, Losonczy A, Hen R.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 83 号: 1 ページ: 189-201
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2014.05.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo visualization of subtle, transient and local activity of astrocytes using an ultrasensitive Ca2+ indicator. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru K, Sekiya H, Xu M, Satoh K, Kitajima N, Yoshida K, Okubo Y, Sasaki T, Moritoh S, Hasuwa H, Mimura M, Horikawa K, Matsui K, Nagai T, Iino M, Tanaka KF
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 8(1),311 号: 1 ページ: 311-318
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.05.056
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optogenetic activation of serotonergic neurons enhances anxiety-like behavior in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohmura Y, Tanaka KF, Tsunematsu T, Yamanaka A,Yoshioka M
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacology 巻: 17 号: 11 ページ: 1777-1783
  • DOI: 10.1017/s1461145714000637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optogenetic manipulation of activity and temporally controlled cell-specific ablation reveal a role for MCH neurons in sleep/wake regulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, Ueno T, Tabuchi S, Inutsuka A, Tanaka KF, Hasuwa H, Kilduff TS, Terao A, Yamanaka A.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 34 ページ: 6896-6909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short- and long-term functional plasticity of white matter induced by oligodendrocyte depolarization in the hippocampus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Fujiwara H, Kaneko K, Hozumi Y, Xu M, Ikenaka K, Fujii S, Tanaka KF.
  • 雑誌名: Glia 巻: 62 号: 8 ページ: 1299-1312
  • DOI: 10.1002/glia.22681
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] オプトジェネティクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 雑誌名: 精神医学 巻: 56 ページ: 281-284
  • NAID: 40020046431
• [雑誌論文] オプトジェネティクスをはじめましょう (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 143 ページ: 193-197
• [雑誌論文] オプトジェネティクスと小動物functional MRIの融合による脳内環境変化の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 雑誌名: 遺伝子医学MOOK 巻: 26 ページ: 125-129
• [雑誌論文] Optogeneticsが拓く精神疾患の未来 (2014)
  • 著者名/発表者名: 夏堀晃世、田中謙二
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 40 ページ: 13-15
• [雑誌論文] 遺伝子改変マウスを小さく維持するコツ (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中優衣、日野宇太郎、田中謙二
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 32 ページ: 2973-2979
• [雑誌論文] Optogenetic countering of glial acidosis suppresses glial glutamate release and ischemic brain damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Beppu K, Sasaki T, Tanaka K F, Yamanaka A, Fukazawa Y, Shigemoto R, Matsui K
  • 雑誌名: Neuron 巻: 81(2) 号: 2 ページ: 314-320
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] 光遺伝学に有用な遺伝子改変マウス オプトジェネティクスを用いた神経機能操作の現在地～光で行動をコントロールする～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中 謙二
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 33 ページ: 281-285
• [雑誌論文] Influence of inhibitory serotonergic inputs to orexin/hypocretin neurons on the diurnal rhythm of sleep and wakefulness. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tabuchi S, Tsunematsu T, Kilduff TS, Sugio S, Tanaka KF, Takahashi S, Tominaga M, Yamanaka A
  • 雑誌名: Sleep 巻: 36(9) 号: 9 ページ: 1391-1404
  • DOI: 10.5665/sleep.2972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-lasting silencing of orexin/hypocretin neurons using archaerhodopsin induces slow-wave sleep in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, Tabuchi S, Tanaka KF, Boyden ES, Tominaga M, Yamanaka A
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 255 ページ: 64-74
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2013.05.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivoでグリアを見る・操作するための機能遺伝子発現方法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中 謙二、高田 則雄、三村 將
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31 ページ: 1736-1741
• [雑誌論文] オプトジェネティクスと精神医学. (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中 謙二、高田 則雄、三村 將
  • 雑誌名: 精神神経学雑誌 巻: 115 ページ: 1211-1215
• [学会発表] Tetracycline-Controllable Gene Expression and Knockdown (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: BRI International Symposium 2015
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-06
  • 招待講演
• [学会発表] Optogenetics (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 第9回 日仏先端科学シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-01-22 – 2015-01-25
  • 招待講演
• [学会発表] 精神医学研究にオプトジェネティクスが期待されること (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 第35回日本レーザー医学会総会
  • 発表場所: 新宿
  • 年月日: 2014-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] オプトジェネティクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 第110回日本精神神経学会学術総会 ワークショップ
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-06-27
• [学会発表] cortical spreading depressionがどこで止まるか (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田 慶多朗、田中 謙二
  • 学会等名: 第19回グリアクラブ
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] オプトジェネティクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中 謙二
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 招待講演
• [学会発表] てんかん原性域の局所温度上昇とTPRV4wo介した病態悪化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴崎 貢志、田中 謙二、石崎 泰樹
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] オプトジェネティクスとfMRIを融合させたグリアニューロン相互作用の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中謙二、吉田慶多朗、徐明、疋島啓吾、岡野栄之、三村將、高田則雄
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo Ca2+ imaging of vascular smooth muscle cells in cerebral cortex (2014)
  • 著者名/発表者名: Nami Kitajima, Hiroshi Sekiya, Kazunori Kanemaru, Kenji F. Tanaka, Masamitsu Iino
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] オプトジェネティクスと精神医学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中 謙二
  • 学会等名: 第109回日本精神神経学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] 一度創って5度おいしいマウス (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中 謙二
  • 学会等名: 包括脳ネットワーク夏のワークショップ
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] Expanding the repertoire of optogenetically targeted cells with an enhanced gene expression system. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tanaka
  • 学会等名: Optogenetics-2013 Thema Conference
  • 発表場所: Boston
  • 招待講演
• [学会発表] グリアが起点となる脳内環境変化
  • 著者名/発表者名: 田中 謙二
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] オプトジェネティクスの精神科学への応用
  • 著者名/発表者名: 田中 謙二
  • 学会等名: 第16回 神経科学領域における分子モニタリングシンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] ごきげんの解明に必要な技術:オプトジェネティクス
  • 著者名/発表者名: 田中 謙二
  • 学会等名: The 8th HOKKAIDO ANTI AGING CLUB2014
  • 発表場所: 北海道
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患モデルマウス作成に有効なSTOPtetO ノックイン（FAST システム）とその応用例
  • 著者名/発表者名: 田中謙二
  • 学会等名: 難治疾患共同研究拠点シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] グリア細胞の光操作
  • 著者名/発表者名: 田中 謙二、吉田 慶多朗、Ming Xu
  • 学会等名: 第24回マイクロダイアリシス研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 大脳皮質における血管平滑筋Ca2+イメージング
  • 著者名/発表者名: 北島 奈美、関谷 敬、金丸 和典、田中 謙二、飯野 正光
  • 学会等名: 筋生理の集い
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 蛍光Caプローブを発現するトランスジェニックマウスを用いた脳血流制御機構の可視化解析
  • 著者名/発表者名: 関谷敬、北島奈美、佐藤要、田中謙二、飯野正光
  • 学会等名: 第23回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] グリアの光操作
  • 著者名/発表者名: 田中 謙二
  • 学会等名: 第2回 Neurovascular Unit研究会
  • 発表場所: 東京
• [備考] グリア細胞内の微細なカルシウム活動も見逃さない新しい生体内イメージング技術の開発
  • URL: http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2014/osa3qr0000004muh.html