• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

スフィンゴシン1-リン酸代謝経路に関わる遺伝子の同定と関連疾患の解析

公募研究

研究領域生命応答を制御する脂質マシナリー
研究課題/領域番号 25116701
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関北海道大学

研究代表者

木原 章雄  北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (50333620)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円)
2014年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
2013年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
キーワード脂質 / スフィンゴ脂質 / スフィンゴシン1-リン酸 / アルデヒドデヒドロゲナーゼ / 皮膚疾患 / 神経疾患 / シェーグレン・ラルソン症候群 / 脂質メディエーター / 代謝異常症 / 生体膜 / 脂肪族アルデヒドデヒドロゲナーゼ / グリセロリン脂質
研究実績の概要

スフィンゴ脂質の細胞内量は合成と分解のバランスによって維持されており,その破綻は様々な組織・細胞機能低下や疾患を引き起こす。スフィンゴシン1-リン酸(S1P)は脂質メディエーターとしての役割を持つが,スフィンゴ脂質の長鎖塩基部分(スフィンゴシン)の分解経路における代謝中間体としても重要である。我々はこれまでにS1Pの代謝経路の解明とその過程で働く遺伝子群の同定を行ってきた。同定した遺伝子の中には脂肪族アルデヒドデヒドロゲナーゼALDH3A2が含まれ,この遺伝子変異は皮膚神経疾患であるシェーグレン・ラルソン症候群(SLS)を引き起こすことが知られている。
本研究では,Aldh3a2ノックアウトマウスの解析を通じて,SLS発症の分子メカニズムの解明を試みた。Aldh3a2ノックアウトマウスではSLSで見られるような明らかな皮膚表現型が観察されなかった。この原因としてアルデヒドデヒドロゲナーゼであるALDH3B2がヒトでは機能せず,マウスにおいてのみ機能し,皮膚で活性を持つためであることを見出した。また,マウスALDH3B2はC末端領域のトリプトファン残基と脂質修飾により,脂肪滴に局在することも明らかにした。Aldh3a2ノックアウトマウスの表皮を電子顕微鏡によって詳細に調べたところ,基底層のケラチノサイト間の細胞間隙が広がっている様子が観察された。また,ケラチノサイトの細胞増殖と酸化ストレスが亢進していることも明らかとなった。脳白質と脊髄の電子顕微鏡観察では,有髄神経の軸索の直径が低下するといった異常が見られた。
フィトスフィンゴシンは4位に水酸基を持つ長鎖塩基である。我々はこの代謝過程に働く因子としてMpo1を同定した。細胞を用いた解析とin vitroでの解析からMpo1はフィトスフィンゴシン代謝産物である2-ヒドロキシパルミチン酸以降の代謝に関与することが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて 2015 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 8件、 謝辞記載あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (16件) (うち招待講演 2件) 備考 (4件)

  • [雑誌論文] Mouse aldehyde dehydrogenase ALDH3B2 is localized to lipid droplets via two C-terminal tryptophan residues and lipid modification.2015

    • 著者名/発表者名
      Kitamura T, Takagi S, Naganuma T, Kihara A
    • 雑誌名

      Biochem J

      巻: 465 号: 1 ページ: 79-87

    • DOI

      10.1042/bj20140624

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Identification of the phytosphingosine metabolic pathway leading to odd-numbered fatty acids.2014

    • 著者名/発表者名
      Kondo N, Ohno Y, Yamagata M, Obara T, Seki N, Kitamura T, Naganuma T, Kihara A
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: 5 号: 1 ページ: 5338-5338

    • DOI

      10.1038/ncomms6338

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Dual functions of the trans-2-enoyl-CoA reductase TER in the sphingosine-1-phosphate metabolic pathway and in fatty acid elongation2014

    • 著者名/発表者名
      Wakashima T, Abe K, Kihara A
    • 雑誌名

      The Journal of Biological Chemistry

      巻: 289 号: 36 ページ: 24736-24748

    • DOI

      10.1074/jbc.m114.571869

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] スフィンゴ脂質の代謝と関連疾患2014

    • 著者名/発表者名
      木原章雄
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 248 ページ: 1112-1118

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate is a key metabolite linking sphingolipids to glycerophospholipids2014

    • 著者名/発表者名
      Kihara A
    • 雑誌名

      Biochimica et biophysica acta

      巻: 1841 号: 5 ページ: 766-772

    • DOI

      10.1016/j.bbalip.2013.08.014

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Integrin α9 on lymphatic endothelial cells regulates lymphocyte egress2014

    • 著者名/発表者名
      Ito K, Morimoto J, Kihara A, Matsui Y, Kurotaki D, Kanayama M, Simmons S, Ishii M, Sheppard D, Takaoka A, Uede T
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA

      巻: 111 号: 8 ページ: 3080-3085

    • DOI

      10.1073/pnas.1311022111

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Substrate specificity, plasma membrane localization, and lipid modification of the aldehyde dehydrogenase ALDH3B12013

    • 著者名/発表者名
      Kitamura T, Naganuma T, Abe K, Nakahara K, Ohno Y, Kihara A
    • 雑誌名

      Biochimica et biophysica acta

      巻: 1831 号: 8 ページ: 1395-1401

    • DOI

      10.1016/j.bbalip.2013.05.007

    • NAID

      120005316992

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutation for nonsyndromic mental retardation in the trans-2-enoyl-CoA reductase TER gene involved in fatty acid elongation impairs the enzyme activity and stability, leading to change in sphingolipid profile2013

    • 著者名/発表者名
      Abe K, Ohno Y, Sassa T, Taguchi R, Çali şkan, M, Ober C, Kihara A
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 288 号: 51 ページ: 36741-36749

    • DOI

      10.1074/jbc.m113.493221

    • NAID

      120005385316

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of acyl-CoA synthetases involved in the mammalian sphingosine 1-phosphate metabolic pathway2013

    • 著者名/発表者名
      Ohkuni A, Ohno Y, Kihara A
    • 雑誌名

      Biochemical and biophysical research communications

      巻: 442 号: 3-4 ページ: 195-201

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.11.036

    • NAID

      120005385315

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] スフィンゴシン1-リン酸の代謝経路の全容と中間代謝体としての重要性2013

    • 著者名/発表者名
      木原章雄
    • 雑誌名

      生化学

      巻: 85 ページ: 553-557

    • NAID

      10031190084

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [雑誌論文] スフィンゴシン1-リン酸の代謝経路2013

    • 著者名/発表者名
      木原章雄
    • 雑誌名

      遺伝子医学MOOK

      巻: 24 ページ: 175-179

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Phytosphingosine is a source of odd-numbered fatty acids via a novel pathway involving the MPO1 gene2015

    • 著者名/発表者名
      Kondo N, Ohno Y, Yamagata M, Nagamuma T, Kihara A
    • 学会等名
      6th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • 年月日
      2015-02-10 – 2015-02-12
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Aldh3a2 knockout mice as a potential model for Sjogren-Larsson syndrome2015

    • 著者名/発表者名
      Sassa T, Kanetake T, Nagamuma T, Takagi S, Kitamura T, Kihara A
    • 学会等名
      6th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • 年月日
      2015-02-10 – 2015-02-12
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 長鎖塩基の吸収と代謝の分子メカニズム2014

    • 著者名/発表者名
      近藤菜月, 成田智美, 大野祐介, 永沼達郎, 木原章雄
    • 学会等名
      第7回セラミド研究会学術集会
    • 発表場所
      東京ユビキタス協創広場CANVAS(東京都中央区)
    • 年月日
      2014-10-30 – 2014-10-31
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 脂肪族アルデヒド脱水素酵素Aldh3bファミリーの活性と細胞内局在2014

    • 著者名/発表者名
      北村拓也, 永沼達郎, 木原章雄
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] シェーグレン・ラルソン症候群原因遺伝子Aldh3a2の欠損はマウスケラチノサイトにおいて細胞増殖の亢進とアシルセラミド量の低下を引き起こす2014

    • 著者名/発表者名
      永沼達郎, 高木秀侑, 金武司, 北村拓也, 佐々貴之, 木原章雄
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] シェーグレン・ラルソン症候群原因遺伝子Aldh3a2 KOマウスを用いた脳における生化学的解析2014

    • 著者名/発表者名
      金武司, 佐々貴之, 高木秀侑, 永沼達郎, 木原章雄
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] シェーグレン・ラルソン症候群原因遺伝子ALDH3A2の表皮における機能解析2014

    • 著者名/発表者名
      高木秀侑, 永沼達郎, 金武司, 北村拓也, 佐々貴之, 木原章雄
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 長鎖塩基のグリセロ脂質への代謝経路と代謝酵素の同定2014

    • 著者名/発表者名
      木原章雄
    • 学会等名
      日本植物学会第78回大会
    • 発表場所
      明治大学生田キャンパス(神奈川県川崎市)
    • 年月日
      2014-09-12 – 2014-09-14
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脂肪滴に局在する脂肪族アルデヒド脱水素酵素Aldh3b2の解析2014

    • 著者名/発表者名
      北村拓也, 永沼達郎, 木原章雄
    • 学会等名
      日本生化学会北海道支部第51回支部例会
    • 発表場所
      北海道大学(北海道札幌市)
    • 年月日
      2014-07-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] シェーグレン・ラルソン症候群における皮膚魚鱗癬発症メカニズムの解析2014

    • 著者名/発表者名
      永沼達郎, 高木秀侑, 金武司, 北村拓也, 佐々貴之, 木原章雄
    • 学会等名
      日本生化学会北海道支部第51回支部例会
    • 発表場所
      北海道大学(北海道札幌市)
    • 年月日
      2014-07-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] シェーグレン・ラルソン症候群原因遺伝子Aldh3a2ノックアウトマウスを用いた神経症状発症の分子機構の解析2014

    • 著者名/発表者名
      佐々貴之, 金武司, 高木秀侑, 永沼達郎, 木原章雄
    • 学会等名
      第56回日本脂質生化学会
    • 発表場所
      近畿大学東大阪キャンパス(大阪府東大阪市)
    • 年月日
      2014-06-06 – 2014-06-07
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] シェーグレン・ラルソン症候群原因遺伝子Aldh3a2の中枢神経系における機能解析2014

    • 著者名/発表者名
      金武司, 佐々貴之, 高木秀侑, 永沼達郎, 木原章雄
    • 学会等名
      日本薬学会北海道支部141回例会
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
    • 年月日
      2014-05-24 – 2014-05-25
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] フィトスフィンゴシンは奇数鎖脂肪酸へと代謝される2013

    • 著者名/発表者名
      大野祐介, 近藤菜月, 山形麻旗, 木原章雄
    • 学会等名
      第55回日本脂質生化学会
    • 発表場所
      ホテル松島大観荘(仙台市)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Identification of long-chain base 1-phosphate metabolic pathway2013

    • 著者名/発表者名
      Kihara A
    • 学会等名
      FASEB Summer Research conferences (Lysophospholipid and Other Related Mediators - From Bench to Clinic)
    • 発表場所
      ニセコヒルトンビレッジ(北海道)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] フィトスフィンゴシンの代謝経路の同定と奇数鎖脂肪酸への代謝2013

    • 著者名/発表者名
      大野祐介, 近藤菜月, 山形麻旗, 木原章雄
    • 学会等名
      第86回日本生化学会大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] スフィンゴシン1-リン酸代謝経路における還元酵素の同定2013

    • 著者名/発表者名
      若島健志, 安部健介, 木原章雄
    • 学会等名
      第12回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2013
    • 発表場所
      東京大学本郷キャンパス(東京)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [備考] 研究室ホームページ

    • URL

      http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [備考] 論文紹介

    • URL

      http://www.usaco.co.jp/article/index.html#category=,&keyword=&page_custom=1

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [備考] 北海道大学生化学研究室

    • URL

      http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [備考] 新学術領域研究「生命応答を制御する脂質マシナリー」

    • URL

      http://plaza.umin.ac.jp/lipids/index.html

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

URL: 

公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi