公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
ストレスはうつ病など精神疾患のリスク因子であるが、ストレスを標的とした創薬は確立していない。我々は、マウスの反復ストレスによる情動変容に、生理活性脂質プロスタグランジンPGE2とその受容体EP1によるドパミン系制御が必須であること、ミクログリアに高発現するPG合成酵素COX-1が関与することを示してきた。本研究では、反復ストレスによる脳内のPGE2など生理活性脂質の変動とその分子基盤を調べた。反復ストレスによる情動変容における自然免疫分子の重要性を見出していることから、自然免疫分子との関連に着目して研究を進めた。本研究では、反復ストレスの有無によらず脳内のPGE2産生にはCOX-1が重要であること、自然免疫分子は反復ストレス後のPGE2産生にのみ関わることを示した。PGE2生合成酵素群と自然免疫分子はミクログリアに共発現しており、反復ストレスによる情動変化にはミクログリアの自然免疫分子が必須であることを示した。反復ストレスによるPGE2産生やミクログリア活性化には脳領域特異性があることを発見し、情動変化を促すミクログリアの存在する脳領域も特定しつつある。以上の結果から、反復ストレスは特定の脳領域のミクログリアで自然免疫分子を介してPGE2産生機構を増強することを示唆した。反復ストレスにより自然免疫分子依存的にミクログリアで誘導される遺伝子群を同定しており、今後PGE2生合成との関連を調べる。またCOX-1 floxマウスも作出しており、脳領域特異的なPG生合成の意義についても今後さらに検討する。並行してEP1受容体がGβγを介してアデニル酸シクラーゼを活性化してドパミンD1受容体によるcAMP産生を増強することも示した。本研究成果をもとに、今後、反復ストレスにおける炎症・自然免疫分子を介した神経ミクログリア相互作用の役割と分子実体が一層解明されることが期待される。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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