ミトコンドリアオートファジー制御機構とその破綻による病態解明

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 25117714
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 神吉 智丈 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50398088)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2014年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2013年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: ミトコンドリア / オートファジー / ミトコンドリアオートファジー / シグナル経路

研究実績の概要

ミトコンドリアはATP産生時に活性酸素を放出しており、ミトコンドリア自身が酸化傷害を受けて機能不全に陥りやすい。最近の研究から、オートファジーがこの様に機能不全に陥ったミトコンドリアを選択的に分解することで、ミトコンドリア恒常性を維持しているということが明らかになってきた。この現象は、ミトコンドリアオートファジー（マイトファジー）と呼ばれている。マイトファジーは家族性パーキンソン病の原因因子であるParkinやPINK1とも関連することが明らかにされており、非常に注目されているものの、不明な点も多い。特に、マイトファジーの誘導に関わるシグナル経路はほとんど解明されていない。本研究課題では、出芽酵母やヒト培養細胞を用いて、マイトファジー誘導制御に関連するシグナル経路を解明し、その破綻が生体に及ぼす影響を明らかにすることを目的としている。平成25年度では、主に出芽酵母を用いた研究を行い、既にマイトファジー誘導に関連することを明らかにしていたMAPキナーゼHog1の下流でカゼインキナーゼ２（CK2)がマイトファジー必須う因子であるミトコンドリア外膜タンパク質Atg32を直接リン酸化することでマイトファジーを制御していることを明らかにした。平成26年度は、さらにAtg32の発現制御に係る検討を行い、Atg32の発現は、Ume6-Sin3-Rpd3複合体が抑制しており、さらにこの複合体はTORの下流で制御されていることを明らかにした。また、ヒト培養細胞での実験では、出芽酵母と同様にMAPキナーゼがマイトファジー誘導に重要であり、p38とErk2及びその上流のシグナル経路がマイトファジーに必要であることを解明した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Mitophagy is primarily due to alternative autophagy and requires MAPK1 and MAPK14 signaling pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirota, Y.,Yamashita, S., Kurihara, Y., Jin, X., Aihara, M., Saigusa, T., Kang, D., and Kanki, T.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 11 号: 2 ページ: 332-43
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1023047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitophagy in yeast: Molecular mechanisms and physiological role. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanki T, Furukawa K, Yamashita SI.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 2756-2765
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2015.01.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tor and the Sin3-Rpd3 complex regulate expression of the mitophagy receptor protein Atg32 in yeast. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aihara M, Jin X, Kurihara Y, Yoshida Y, Matsushima Y, Oku M, Hirota Y, Saigusa T, Aoki Y, Uchiumi T, Yamamoto T, Sakai Y, Kang D, Kanki T.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 127 ページ: 3184-96
  • DOI: 10.1242/jcs.153254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assays for autophagy II: Mitochondrial autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanki T, Okamoto K.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1163 ページ: 165-173
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-0799-1_11
  • ISBN: 9781493907984, 9781493907991
  • 査読あり
• [雑誌論文] Casein kinase 2 is essential for mitophagy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanki T., Kurihara Y., Jin X., Goda T., Ono Y., Aihara M., Hirota Y., Saigusa T., Aoki Y., Uchiumi T., Kang D.
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 14巻 号: 9 ページ: 788-794
  • DOI: 10.1038/embor.2013.114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation and functional analysis of ABCC2/multidrug resistance protein 2 in a Japanese patient with Dubin-Johnson syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchiumi T, Tanamachi H, Kuchiwaki K, Kajita M, Matsumoto S, Yagi M, Kanki T, Kang D
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43(5) 号: 5 ページ: 569-75
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01103.x
  • NAID: 10031183491
  • 査読あり
• [学会発表] The signaling pathway regulating mitochondria autophagy (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomotake Kanki
  • 学会等名: 2nd International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: 東大医科研
  • 年月日: 2015-01-23 – 2015-01-24
  • 招待講演
• [学会発表] Signaling pathways regulating mitophagy in yeast (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomotake Kanki
  • 学会等名: 2014 Northeastern Asian Symposium on Autophagy
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 2014-12-18 – 2014-12-21
  • 招待講演
• [学会発表] Signaling pathways regulating mitochondria autophagy in yeast (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanki T.
  • 学会等名: ASMRM2013
  • 発表場所: 韓国ソウル
  • 招待講演
• [学会発表] Mitophagy: selective degradation of mitochondria via autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanki T.
  • 学会等名: THE FRONTIER OF MITOCHONDRIAL RESEARCH
  • 発表場所: 山形
  • 招待講演
• [学会発表] 出芽酵母におけるミトコンドリアオートファジーの制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神吉智丈
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [図書] Yeast Protocols, Third Edition (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanki T, Okamoto K
  • 出版者: Humana Press
• [図書] AUTOPHAGY, CANCER, OTHER PATHOLOGIES, INFLAMMATION, IMMUNITY, INFECTION AND AGING, VOLUME 4 (2014)
  • 著者名/発表者名: Kukrihara U, Kanki T.
  • 出版者: Elsevier Inc.
• [備考] 新潟大学医学部機能制御学分野
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/mit/
• [備考] 新潟大学 自立・競争的環境で育てる若手研究者育成プログラム
  • URL: http://www.niigata-u.ac.jp/tenure_track/researcher/kanki_tomotake.html