リソソーム障害により誘導される自然免疫の制御における翻訳後修飾系の役割

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 25117717
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 齊藤 達哉 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (60456936)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2014年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2013年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 自然免疫 / 炎症 / サイトカイン / 翻訳後修飾 / オルガネラ / マクロファージ / 微小管

研究実績の概要

自然免疫関連受容体であるNLRP3は、リソソームの損傷に応じて情報伝達因子ASCおよびプロテアーゼCaspase-1と共にNLRP3インフラマソームを形成する。活性化したNLRP3インフラマソームは、Caspase-1によるIL-1beta前駆体の切断と成熟型IL-1betaの放出を促進し、炎症を惹起する。尿酸塩結晶やシリカナノ粒子などの刺激物によるNLRP3インフラマソームの過度の活性化は痛風や塵肺などの炎症性疾患の発症要因となるため、NLRP3インフラマソーム活性化機序の解明は重要な研究課題である。我々は、痛風治療薬であるコルヒチンがNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することを見出した。微小管は、尿酸塩結晶などの刺激に応じて小胞体とミトコンドリアの近接を誘導することにより、小胞体上のNLRP3とミトコンドリア上のASCの会合を促進する。微小管には様々な翻訳後修飾が知られているが、アセチル化された微小管がNLRP3とASCの会合を促進する。尿酸塩結晶などの刺激はミトコンドリアの損傷を惹起するため、細胞内NADが減少してNAD依存性のアルファチューブリン脱アセチル化酵素であるSIRT2の活性が低下する。SIRT2の活性低下は、アセチル化微小管を蓄積させる。コルヒチンなどの微小管重合阻害剤は、微小管依存的なNLRP3インフラマソームの会合を抑制する。また、フィトケミカルであるレスベラトロールは、詳細なメカニズムは現段階では不明であるが、アセチル化微小管の増加を抑制することにより、NLRP3インフラマソームの会合を抑制する。これらの解析結果は、NLRP3インフラマソームを介した炎症の誘導において翻訳後修飾が重要な役割を果たしていることを示唆している。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Resveratrol inhibits the acetylated a-tubulin-mediated assembly of NLRP3-inflammasome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Misawa T*, Saitoh T*, Kozaki T, Park S, Lee H, Takahama M, Akira S (*Co-first authors).
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of zinc-finger antiviral protein in host defense against Sindbis virus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kozaki T, Takahama M, Misawa T, Matsuura Y, Akira S, Saitoh T* (*Corresponding author).
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 5-azacytidine-induced protein 2 (AZI2) regulates bone mass by fine-tuning osteoclast survival. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Fukasaka M, Uematsu S, Takeuchi O, Kondo T, Saitoh T, Martino M, Akira S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 15 ページ: 9377-9386
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.631374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The parasitophorous vacuole membrane of Toxoplasma gondii is targeted for disruption by ubiquitin-like conjugation systems of autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Choi J, Park S, Biering SB, Selleck E, Liu CY, Zhang X, Fujita N, Saitoh T, Akira S, Yoshimori T, Sibley LD, Hwang S, Virgin HW.
  • 雑誌名: Immunity. 巻: 40 号: 6 ページ: 924-35
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2014.05.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Mouse and Human Autophagy Proteins in IFN-γ-Induced Cell-Autonomous Responses against Thxoplasma gondii (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Ohshima, Youngae Lee, Miwa Sasai, Tatsuya Saitoh, Ji Su Ma, Naganori Kamiyama, Yoshiharu Matsuura, Suh Pann-Ghill, Mikako Hayashi, Shigeyuki Ebisu, Kiyoshi Takeda, Shizuo Akira, and Masahiro Yamamoto.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 192(7) 号: 7 ページ: 3328-35
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302822
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Innate immune response induced by baculovirus attenuates transgene expression in mammalian cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono C., Ninomiya A., Yamamoto S., Abe T., Wen X., Fukuhara T., Sasai M., Yamamoto M., Saitoh T., Satoh T., Kawai T., Ishii J. K., Akira S., Okamoto T., and Matsuura Y.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 88 号: 4 ページ: 2157-2167
  • DOI: 10.1128/jvi.03055-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy proteins control goblet cell function by potentiating reactive oxygen species production (2013)
  • 著者名/発表者名: Patel KK, Miyoshi H, Beatty WL, Head RD, Malvin NP, Cadwell K, Guan JL, Saitoh T, Akira S, Seglen PO, Dinauer MC, Virgin HW, Stappenbeck TS
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 32 号: 24 ページ: 3130-3144
  • DOI: 10.1038/emboj.2013.233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recruitment of the autophagic machinery to endosomes during infection is mediated by ubiquitin (2013)
  • 著者名/発表者名: Naonobu Fujita et al.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 203 号: 1 ページ: 115-128
  • DOI: 10.1083/jcb.201304188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy sequesters damaged lysosomes to control lysosomal biogenesis and kidney injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Maejima I, Takahashi A, Omori H, Kimura T, Takabatake Y, Saitoh T, Yamamoto A, Hamasaki M, Noda T, Isaka Y, Yoshimori T
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 32 号: 17 ページ: 2336-47
  • DOI: 10.1038/emboj.2013.171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zinc-finger antiviral protein mediates retinoic acid inducible gene I-like receptor-independent antiviral response to murine leukemia virus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanna Lee, Jun Komano, Yasunori Saitoh, Shoji Yamaoka, Tatsuya Kozaki, Takuma Misawa, Michihiro Takahama, Takashi Satoh, Osamu Takeuchi, Naoki Yamamoto, Yoshiharu Matsuura, Tatsuya Saitoh. Shizuo Akira
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 110(30) 号: 30 ページ: 12379-1284
  • DOI: 10.1073/pnas.1310604110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuma Misawa, Michihiro Takahama, Tatsuya Kozaki, Hanna Lee, Jian Zhou, Tatsuya Saitoh, Shizuo Akira
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 14(5) 号: 5 ページ: 454-460
  • DOI: 10.1038/ni.2550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy in infection, inflammation and immunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Deretic V, Saitoh T, Akira S
  • 雑誌名: Nat Rev Immunol 巻: 13 号: 10 ページ: 722-737
  • DOI: 10.1038/nri3532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophages control innate inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shizuo Akira, Takuma Misawa, Takashi Satoh, Tatsuya Saitoh
  • 雑誌名: Diabetes, Obesity and Metabolism 巻: 15 号: s3 ページ: 10-18
  • DOI: 10.1111/dom.12151
• [雑誌論文] 自然免疫と痛風関節炎 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉、三澤拓馬、審良静男
  • 雑誌名: 高尿酸血症と痛風 巻: 21 ページ: 14-18
• [雑誌論文] 微小管を介したミトコンドリアの局在変化はNLRP3インフラマソームの活性化を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉、三澤拓馬、審良静男
  • 雑誌名: 分子消化器病 巻: 10 ページ: 99-102
• [雑誌論文] オートファジーと炎症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉、三澤拓馬、審良静男
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 28 ページ: 23-26
• [学会発表] ミトコンドリアの損傷はウイルスRNAを分解に導く自然免疫応答を惹起する (2015)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] NLRP3インフラマソームを介した炎症応答の理解とその制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 第1回アニュアルベーシックコースレクチャー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-25
  • 招待講演
• [学会発表] 痛風発作の分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉
  • 学会等名: 日本痛風・核酸代謝学会 第25回痛風研修会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-07
  • 招待講演
• [学会発表] NLRP3インフラマソームを介した炎症応答の理解とその制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉
  • 学会等名: 第23回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-19
  • 招待講演
• [学会発表] NLRP3インフラマソームと炎症性疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-25
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫応答の制御における細胞内分解系の役割
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of innate immune response by autophagy
  • 著者名/発表者名: Saitoh T
  • 学会等名: 17th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research International
  • 発表場所: Kyoto
  • 招待講演
• [学会発表] NLRP3インフラマソームの活性化に起因する痛風の発症
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉
  • 学会等名: 第47回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] Visualization of innate immune response occurring in cellular microcompartments
  • 著者名/発表者名: Saitoh T
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張
  • 招待講演
• [学会発表] RNAウイルスに対する感染防御応答におけるZinc-finger antiviral proteinの役割
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉、Lee Hanna、児崎達哉、三澤拓馬、高濱充寛、佐藤荘、竹内理、斉藤愛記、山岡昇司、山本直樹、松浦善治、駒野淳、審良静男
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] オートファジー関連因子による自然免疫の制御
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉、審良静男
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 微小管を介したミトコンドリアの局在変化はNLRP3インフラマソームの活性化を促進する
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉、三澤拓馬、審良静男
  • 学会等名: 第22回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] 化合物ライブラリースクリーニングによるNLRP3インフラマソーム阻害剤の同定
  • 著者名/発表者名: 齊藤達哉、三澤拓馬、審良静男
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第8回年会
  • 発表場所: 東京
• [図書] BIOLOGICAL DNA SENSOR, Chapter 4, Page 83-100 (2013)
  • 著者名/発表者名: Saitoh T
  • 総ページ数: 352
  • 出版者: Academic Press (Elsevier)
• [備考] 論文解説: PNAS, 2013, 110, 12379-12384.
  • URL: http://shushoku-signal.com/result/23836649.html
• [備考] 論文解説: Nat Immunol, 2013, 14, 454-460.
  • URL: http://shushoku-signal.com/result/23502856.html