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転写因子のクロストークおよびクロマチンリモデリングによるTreg分化機構の解明

公募研究

研究領域多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
研究課題/領域番号 25118702
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関岐阜大学

研究代表者

丸山 貴司  岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10622524)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワードTGF-β / Treg / IFN-γ / IκB-ζ
研究実績の概要

IκB-ζを欠損したT細胞におけるTregの分化誘導能について、試験管内でのTGF-β刺激によるTregの分化誘導を試みた。興味深い事に、TGF-β刺激のみでは、IκB-ζ欠損T細胞のTreg分化誘導能は若干劣っているものの、IFN-γなどの中和抗体を共に加えることで、野生型マウス由来のT細胞と同定度までTreg分化誘導が認められた。本結果から、Tregの分化誘導そのものにIκB-ζは関与していない事が推察され、サイトカインIFN-γの抑制を介したヘルパーT細胞の分化バランス(Th1/Treg)が重要である事が推察された。さらに、IκB-ζを強制発現させたT細胞を用いてIFN-γ産生の影響について検討した所、IFN-γの産生は顕著に低下している事を発見した。IκB-ζによるIFN-γの産生抑制については、IκB-ζの活性中心を持たないIκB-ζ(D)と呼ばれるアイソフォームを使用するときには認められなくなる事が明らかとなってきた。
次に、申請者はIκB-ζ欠損T細胞を用いたヒストンアセチル化のクロマチン免疫沈降報をおこなった所、IFN-γプロモーターと呼ばれる遺伝子発現制御領域のヒストンアセチル化状態が顕著に低下している(クロマチン構造が閉じている)事が明らかとなった。このIFN-γプロモーターリポーターをクローニングし、IκB-ζの過剰発現を試みた所、IFN-γプロモーター活性は顕著に減少する事を突き止めた。

IκB-ζ欠損T細胞におけるTGF-β刺激そのものに異常がないかを確認するため、TGF-β刺激により30分以内に核内へと移行するSmad2/3のリン酸化レベルを比較した。すると、IκB-ζ欠損T細胞においても、野生型T細胞と同定度までSmad2/3のリン酸化が認められた事から、TGF-β刺激そのものの伝達には問題ない事が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Control of Toll-like receptor-mediated T cell-independent type 1 antibody responses by the inducible nuclear protein IκB-ζ.2014

    • 著者名/発表者名
      Hanihara-Tatsuzawa F, Miura H, Kobayashi S, Isagawa T, Okuma A, Manabe I, MaruYama T
    • 雑誌名

      The Journal of Biological Chemistry

      巻: 289 号: 45 ページ: 30925-30936

    • DOI

      10.1074/jbc.m114.553230

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The nuclear IκB family protein IκBNS influences the susceptibility to experimental autoimmune encephalomyelitis in a murine model.2014

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi S, Hara A, Isagawa T, Manabe I, Takeda K, MaruYama T.
    • 雑誌名

      PLOS One

      巻: 9 号: 10 ページ: e110838-e110838

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0110838

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] TLR刺激を介したT細胞非依存的な抗体産生における核内IκB-ζの役割2014

    • 著者名/発表者名
      丸山貴司
    • 学会等名
      第87回 日本生化学会
    • 発表場所
      京都(国立京都国際会館)
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Critical roles for the transcriptional factor IκB-ζ in regulatory T cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Maruyama Takashi & Muta Tatshushi
    • 学会等名
      15 th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      イタリア(ミラノ)
    • 年月日
      2013-08-22 – 2013-08-27
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2018-03-28  

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