白血病クラスI変異による細胞分化異常におけるmTORC1活性の機能解析

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25118710
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 星居 孝之 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (20464042)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 採択後辞退 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: mTORC1 / 細胞分化

研究概要

本研究課題では細胞分化におけるmTORC1活性の機能を解明することを主題としている。本年度はRASの恒常的な活性化が誘導可能なLSL-KrasG12DマウスとmTORC1の完全な活性欠損が誘導可能なRaptorflマウスを組み合わせて、RAS活性時に生じるT細胞・骨髄球細胞の分化異常におけるmTORC1の機能解明を中心に研究を行った。また、Rhebflマウスの解析から、造血細胞分化への影響について解析を行った。さらに、アミノ酸によるmTORC1制御経路にて重要な因子として知られるRag経路の阻害を試み、骨髄球細胞に対する影響の評価を行った。
造血細胞での恒常的なRASの活性化は、骨髄球細胞の増加を特徴とする骨髄増殖性疾患と、T細胞白血病の原因となる。Raptor欠損下では骨髄球の増多は抑制されず、予想外なことに前駆細胞・単球様細胞のさらなる増加が観察された。対照的にRaptor欠損は胸腺でのT細胞発生を早期に停止させることを見いだした。Raptorによる細胞周期停止の効果はT細胞特異的であり、Raptor欠損T前駆細胞ではT細胞の細胞周期制御に必須であることが報告されているCyclinD2, D3, CDK6蛋白の減少が認められた。mTORC1はT細胞特異的な細胞周期制御分子であり、このことが分化段階と強い相関を示す原因であると示唆された。また、Raptor欠損と同じくmTORC1欠損モデルとして知られているRheb欠損マウスではT細胞の明らかな異常は観察されなかった。Rheb非依存的な経路の阻害方法としてDominant-negative formのRagを発現誘導可能なベクターを構築したが、mTORC1活性に対する影響は観察されなかった。以上の結果から、新たなmTORC1制御機構の解明が分化段階におけるmTORC1機能の多様化を説明する上で重要となることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

理由

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of Tsc1 accelerates malignant gliomagenesis when combined with oncogenic signals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada D, Hoshii T, Tanaka S, Hegazy AM, Kobayashi M, Tadokoro Y, Ohta K, Ueno M, Ali MAE, Hirao A.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 155 号: 4 ページ: 227-33
  • DOI: 10.1093/jb/mvt112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic regulation of osteoclast differentiation and function (2013)
  • 著者名/発表者名: Indo Y, Takeshita S, Ishii K, Hoshii T, Aburatani H, Hirao A, Ikeda K
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 28 号: 11 ページ: 2392-2399
  • DOI: 10.1002/jbmr.1976
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Abundant nucleostemin expression supports the undifferentiated properties of germ cell tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Uema, N., Ooshio, T., Harada, K., Naito, M., Naka, K., Hoshii, T., Tadokoro, Y., Ohta, K., Ali, M.A., Katano, M., Soga, T., Nakanuma, Y., Okuda, A., Hirao, A.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 183 号: 2 ページ: 592-603
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.04.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichimura, Y., Waguri, S., Sou, Y., Kageyama, S., Hasegawa, J., Ishimura, R., Saito, T., Yang, Y., Kouno, T., Fukutomi, T., Hoshii, T., Atsushi, H., Takagi, K., Mizushima, T., Motohashi, H., Lee, M-S., Yoshimori, T., Tanaka, K., Yamamoto, M., and Komatsu, K.
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 51 号: 5 ページ: 618-631
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of mTOR complex 1 induces developmental blockage in early T-lymphopoiesis and eradicates T-cell acute lymphoblastic leukemia cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshii T, Kasada A, Hatakeyama T, Ohtani M, Tadokoro Y, Naka K, Ikenoue T, Ikawa T, Kawamoto H, Fehling HJ, Araki K, Yamamura K, Matsuda S, Hirao A
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 号: 10 ページ: 3805-3810
  • DOI: 10.1073/pnas.1320265111
  • 査読あり
• [学会発表] mTORC1 is essential for propagation of earliest T lineage-committed cell in normal lymphopoiesis and leukemogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之、笠田篤郎、平尾敦
  • 学会等名: 第11回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術センター（東京都）
• [学会発表] T細胞発生と急性Tリンパ性白血病におけるmTORC1の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之
  • 学会等名: 平成25年度がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科グランドホテル滝の湯（長野県）
• [学会発表] mTORC1 is essential for T lineage-committed cell in normal lymphopoiesis and leukemogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之、笠田篤郎、大谷真志、池上恒雄、伊川友活、河本宏、荒木喜美、山村研一、松田達志、平尾敦
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: さっぽろ芸文館・ロイトン札幌・札幌市教育分化会館（北海道）
• [学会発表] mTORC1 inactivation prevents and eradicates acute lymphoblastic T-cell leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Hoshii, Atuo Kasada, Tomoki Hatakeyama, Masashi Ohtani, Yuko Tadokoro, Kazuhito Naka, Tsuneo Ikenoue, Tomokatsu Ikawa, Hiroshi Kawamoto, Asushi Iwama, Kimi Araki, Ken-ichi Yamamura, Satoshi Matsuda, Atsushi Hirao
  • 学会等名: 2013 ASH annual meeting and exposition
  • 発表場所: New Orleans, LA (USA)
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所遺伝子・染色体構築研究分野ホームページ
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/hirao-hp/index.html
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所ホームページ
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/%7Eganken/