白血病幹細胞生成過程の統合オミクス解析

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25118712
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 野阪 哲哉 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30218309)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 白血病 / 白血病幹細胞 / MLL-ENL / PLZF / MLL

研究実績の概要

我々が独自に開発したMLL-ENL誘導発現型トランスジェニックマウスを用いた実験により、予後不良型の急性前骨髄球性白血病において見られるPLZF-RAR alpha融合遺伝子の前半部分であるPLZF遺伝子が白血病幹細胞生成において重要な役割を担うことがわかったが、今年度はPLZF下流遺伝子として新たに同定した遺伝子Xの詳細な解析を行った。
遺伝子Xは遺伝子ファミリーを形成し、細胞質から核に移行して機能を発揮する転写活性化分子で、蛋白修飾に関わる酵素活性も有し、下等動物では形態発生学的に重要な働きを持つことが知られている。
遺伝子XはPLZFの強制発現によって発現が誘導された。そして遺伝子Xの強制発現は造血細胞を不死化したので、がん遺伝子のひとつと考えられる。遺伝子Xによって活性化される遺伝子のひとつに、c-mycが知られており、MLLキメラ-PLZF-遺伝子X-c-mycというがん化の枢軸が想定される。さらに興味深いことに、がん化機構があまり分かっていないE2A-HLFキメラ遺伝子によっても遺伝子Xは強力に活性化された。
また、遺伝子Xはヒト肺腺がん、子宮頸がん、乳がん、卵巣がんなどにおいて高発現していることが報告されている。これらのことから、遺伝子XはMLLキメラのみならず、特定のタイプのがんやがん幹細胞の発生において重要な役割を担っている可能性が示唆された。
今後はPLZFによる遺伝子Xの発現調節の分子機構、遺伝子Xによるがん化の分子機構、遺伝子Xに対する分子標的療法に対する研究が必要であろう。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Recombinant Ag85B vaccine by taking advantage of characteristics of human parainfluenza type 2 virus vector showed Mycobacteria-specific immune responses by intranasal immunization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Matsubara A, Kawano M, Mizuno S, Okamura T, Tsujimura Y, Inada H, Nosaka T, Matsuo K, Yasutomi Y.
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 32 号: 15 ページ: 1727-1735
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.11.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vero/BC-F: an efficient packaging cell line stably expressing F protein to generate single round-infectious human parainfluenza virus type 2 vector. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka J, Fukumura M, Tsurudome M, Hara K, Nishio M, Kawano M, Nosaka T.
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 21 号: 8 ページ: 775-784
  • DOI: 10.1038/gt.2014.55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plzf drives MLL-fusion-mediated leukemogenesis specifically in long-term hematopoietic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ono, R
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 号: 7 ページ: 1271-1283
  • DOI: 10.1182/blood-2012-09-456665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Manipulation of human early T lymphopoiesis by coculture on human bone marrow stromal cells: Potential utility for adoptive immunotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu B, Ohishi K, Orito Y,N a k a mo r i Y, Nishikawa H, Ino K,Suzuki K, Matsumoto T,Masuya M,Hamada H, Mineno J, Ono R, Nosaka T, Shiku H, Katayama N.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: - 号: 4 ページ: 367-376
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2012.12.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cynomolgus monkey induced pluripotent stem cells established by using exogenous genes derived from the same monkey species. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimozawa N, Ono R, Shimada M, Shibata H, Takahashi I, Inada H, Takada T, Nosaka T, Yasutomi Y.
  • 雑誌名: Differentiation 巻: 85 号: 4-5 ページ: 131-139
  • DOI: 10.1016/j.diff.2013.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human Parainfluenza virus type 2 vector induces dendritic cell maturation without viral RNA replication/transcription. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Fukumura M, Ohtsuka J, Kawano M, Nosaka T.
  • 雑誌名: Hum Gene Ther 巻: 24 号: 7 ページ: 683-691
  • DOI: 10.1089/hum.2013.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intranasally administered antigen 85B gene vaccine in non-replicating human Parainfluenza type 2 virus vector ameliorates mouse atopic dermatitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa H, Kawano M, Yamanaka K, Kakeda M, Tsuda K, Inada H, Yoneda M, Sakaguchi T, Nigi A, Nishimura K, Komada H, Tsurudome M, Yasutomi Y, Nosaka T, Mizutani H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 7 ページ: 66614-66614
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Full conversion of the hemagglutinin-neuraminidase specificity of the parainfluenza virus 5 fusion protein by replacement of 21 amino acids in its head region with those of the simian virus 41 fusion protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsurudome M, Nakahashi M, Matsushima Y, Ito M, Nishio M, Kawano M, Komada H, Nosaka T.
  • 雑誌名: J. Virol. 巻: 87 号: 15 ページ: 8342-8350
  • DOI: 10.1128/jvi.03549-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] High resolution melting curve assay for rapid detection of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Iwade Y, Hayakawa E, Nakano M, Sakai T, Mitarai S, Katayama M, Nosaka T, Yamaguchi T.
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 19 号: 6 ページ: 1116-1125
  • DOI: 10.1007/s10156-013-0636-3
  • 査読あり
• [学会発表] Immunological diversity of mucosa-associated lymphoid tissues for the development of mucosal vaccine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Matsumoto N, Shimojou M, Suzuki H, Fukuyama S, Sato S, Ogami K, Tsujimura Y, Kawano M, Nosaka T, Kiyono H, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • 学会等名: 第8回次世代アジュバント研究会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2015-01-20
• [学会発表] Expression of LMO3 and SNAP25 in diffuse large B-cell lymphoma cells and its relation to clinical features. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Yamaguch M, Miyazaki K, Imai H, Yokoe K, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • 学会等名: 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] パラインフルエンザウイルスのHNとFの機能的相互作用の分子機構： Fとの相互作用における HNのHead領域の役割. (2014)
  • 著者名/発表者名: 鶴留雅人、伊藤守弘、大塚順平、駒田洋、西尾 真智子、野阪哲哉.
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Analysis of novel molecular mechanisms leading to an aberrant self-renewal by Plzf in leukemogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Katayama N, Nosaka T.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] MLL融合遺伝子による造血幹細胞の癌化にはPlzfを介した異常な自己複製機構が重要である (2013)
  • 著者名/発表者名: 小埜良一、野阪哲哉
  • 学会等名: 日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: ウインクあいち
• [学会発表] Conversion of the parainfluenza virus 5 F protein to a simian virus 41 HN-specific protein by amino acid substitutions (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsurudome M, Ito M, Nishio M, Nosaka T
  • 学会等名: 15th International Nagative Strand Virus Meeting
  • 発表場所: Granada, Spain
• [学会発表] パラインフルエンザウイルスのHN蛋白とF蛋白の機能的相互作用の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鶴留雅人、伊藤守弘、西尾真智子、河野光雄、駒田洋、大塚順平、野阪哲哉
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.medic.mie-u.ac.jp/microbiol/index2.html