RUNX1とエピジェネティック制御機構破綻の協調作用によるMDS発症機構の解明

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25118716
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 原田 浩徳 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10314775)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: RUNX1 / EZH2 / 骨髄異形成症候群 / RUNX3 / ASXL1

研究実績の概要

本研究は，RUNX1とエピジェネティック制御機構破綻の協調作用によって発症する造血器腫瘍，特に骨髄異形成症候群（MDS）の分子発症機構の解明を目指すものである。
研究代表者はこれまでに，RUNX1遺伝子のゲノム異常が幹細胞分化障害・腫瘍原性を有し，造血器腫瘍発症の中心的役割を担っていることを解析・報告してきた。しかしRUNX1遺伝子異常単独ではvivoでの造血器腫瘍発症には至らない。したがって，さらなる遺伝子の異常が関わっていると考えられ，MDS発症への関与が強く示唆されるエピジェネティック制御因子に着目した。自験症例では，RUNX1変異，RUNX3高発現，BMI1高発現，EZH2低発現・高発現などが様々な組み合わせで認められ，またHBO1異常が関与する白血病症例を同定したことから，エピジェネティック制御因子異常がRUNX1と協調してMDS発症に関わっていることが強く示唆された。そこで本研究では，患者におけるRUNX1とエピジェネティック制御因子の変異・発現異常を検索し，これらのin vitroおよびin vivoでの機能を解析することにより，正常・異常RUNX1とエピジェネティック制御因子の相互作用によるMDSの分子発症機序解明を目指している。
昨年度の準備に引き続き、目的遺伝子をレトロウイルスにより臍帯血由来CD34陽性細胞に導入し，各種サイトカイン存在下培養して分化･増殖能、生存率，自己複製能について検討を行った。また同定した遺伝子異常を共同研究によりマウスへ導入し，in vivo生物学的機能を解析した。その結果，RUNX1変異を中心としたMDS/AMLの分子発症機序に関して，RUNX1変異とBMI1，EZH2，ASXL1，DNA修復，CDC25C，HMGA2等との協調作用により発症に到ることをヒトCD34陽性細胞およびマウスモデルを用いて検証した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A C-terminal mutant of CCAAT-enhancer-binding protein α (C/EBPα-C(m)) downregulates Csf1r, a potent accelerator in the progression of acute myeloid leukemia with C/EBPα-C(m). (2015)
  • 著者名/発表者名: Togami K, Kitaura J, Uchida T, Inoue D, Nishimura K, Kawabata KC, Nagase R, Horikawa S, Izawa K, Fukuyama T, Nakahara F, Oki T, Harada Y, Harada H, Aburatani H, Kitamura T.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 43(4) 号: 4 ページ: 300-308
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou HA, Chou WC, Nagamachi A, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29(4) 号: 4 ページ: 847-57
  • DOI: 10.1038/leu.2014.301
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recent advances in myelodysplastic syndromes: molecular pathogenesis and its implications for targeted therapies (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 号: 4 ページ: 329-336
  • DOI: 10.1111/cas.12614
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hmga2 is a direct target gene of RUNX1 and regulates expansion of myeloid progenitors in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Lam K, Muselman A, Du R, Harada Y, Scholl AG, Yan M, Matsuura S, Weng S, Harada H, Zhang DE
  • 雑誌名: Blood 巻: 124 号: 14 ページ: 2203-2212
  • DOI: 10.1182/blood-2014-02-554543
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hes1 promotes blast crisis in chronic myelogenous leukemia through MMP-9 upregulation in leukemic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Kitaura J, Uchida T, Nishida C, Togami K, Inoue D, Matsukawa T, Kagiyama Y, Enomoto Y, Kawabata KC, Chen-Yi L, Komeno Y, Izawa K, Oki T, Nagae G, Harada Y, Harada H, Otsu M, Aburatani H, Heissig B, Hattori K, Kitamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123(25) 号: 25 ページ: 3932-42
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476747
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired hematopoietic differentiation of RUNX1-mutated induced pluripotent stem cells derived from FPD/AML patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Yuasa S, Yamazaki S, Nishimura T, Sadahira K, Fukuda K, Okano H, Nakauchi H, Morita Y, Matsumura I, Kudo K, Ito E, Ebihara Y, Tsuji K, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28 号: 12 ページ: 2344-54
  • DOI: 10.1038/leu.2014.136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukemic transformation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida, G., Harada, H., Matsui, H., Oshima, M., Yui, M., Harada, Y., Tanaka, S., Mochizuki-Kashio, M., Wang, C., Saraya, A., Muto, T., Hayasi, Y., Suzuki, K., Nakajima, H., Inaba, T., Koseki, H., Huang, G., Kitamura, T. and Iwama, A.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 5177-5177
  • DOI: 10.1038/ncomms5177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hes1 up-regulation contributes to the development of FIP1L1-PDGFRA-positive leukemia in blast crisis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Kawabata KC, Kitamura T., et al.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: S0301-472X(14) 号: 5 ページ: 56-3
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent CDC25C mutations drive malignant transformation in FPD/AML (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Toya T, Kawazu M, Ueno T, Tsukamoto A, Iizuka H, Nakagawa M, Nannya Y, Arai S, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Ichikawa M, Mano H, Kurokawa M
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 5 号: 1 ページ: 4770-4770
  • DOI: 10.1038/ncomms5770
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【血液疾患とクローン性】 造血器腫瘍のクローン性進展 骨髄異形成症候群の病型悪化とクローン性進展 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 24(6) ページ: 895-902
• [雑誌論文] 赤血球造血と疾患をめぐる最近の進歩】 MDSに対する薬物療法の進歩 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 68(5) ページ: 616-623
• [雑誌論文] 骨髄異形成症候群におけるRUNX1変異とBMI1過剰発現の協調作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，北村俊雄，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 68(6) ページ: 805-13
  • NAID: 40020139595
• [雑誌論文] 骨髄系造血器腫瘍発症の分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄，井上大地，中原史雄，大河内直子，加藤菜穂子，戸上勝仁，内田智之，鍵山侑希，川畑公人，永瀬玲奈，堀川小百合，林 康貴，齋賀真言，伊沢久未，沖 俊彦，千葉 滋，原田結花，原田浩徳，北浦次郎
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55(10) ページ: 1715-1723
  • NAID: 130004696062
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX1/AML1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in tnedevelopment of human and murine myelodysplastic syndromes. (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花、井上大地, 他
  • 雑誌名: Blood 巻: 128(3) 号: 17 ページ: 3434-3446
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-434423
  • 査読あり
• [雑誌論文] High early death rate in elderly patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid combined chemotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Harada Y, Shimomura T, Tanaka H, Okikawa Y, Harada H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: vol. 98(2) 号: 2 ページ: 264-266
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1390-0
  • NAID: 10031194747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myelodysplastic syndromes are induced by histone methylation-altering ASXL1 mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue, D
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 123 号: 11 ページ: 4627-4640
  • DOI: 10.1172/jci70739
  • 査読あり
• [雑誌論文] MDSに対するメチル化阻害剤による治療の現状と展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 66(3) ページ: 316-322
• [雑誌論文] 低リスクMDSに対するレナリドミド (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 67(3) ページ: 305-312
• [雑誌論文] CMML発症のゲノム異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 67(5) ページ: 631-637
  • NAID: 40019901709
• [学会発表] 機能獲得型RUNX1変異による骨髄異形成症候群の発症機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第19回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: グランテはがくれ（佐賀県佐賀市）
  • 年月日: 2015-01-23 – 2015-01-24
• [学会発表] A randamized study to determine the opitimal dose of darbepoetin alfa in patients with low- or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Shibayama H, Jang JH, Shimazaki R, Mitani K, Sawada K, Kim H-J
  • 学会等名: The 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS (2014)
  • 著者名/発表者名: 9.Inoue D, Matsui H, How HA, Chou WC, Nagamachi A, Kitaura J, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada H, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T
  • 学会等名: The 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] C-terminal truncation type of RUNX1 mutants induce MDS/AML via gain-of-function mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Ding Y, Sashida G, Iwama A, Nakajima H, Tanaka J, KomatsuN, Kitamura T
  • 学会等名: The 76th Annual Meetingof the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Impaired platelet function in FPD/AML patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Watanabe N, Kunimoto H, Fukuchi Y, Sadahira K, Abe D, Soma S, Ito E, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • 学会等名: The 76th Annual Meetingof the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] 機能獲得型RUNX1変異による骨髄異形成症候群の発症機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 2014新学術領域細胞運命制御班会議
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所講堂（東京都港区）
  • 年月日: 2014-09-02 – 2014-09-04
• [学会発表] C-terminal truncation type of RUNX1 mutants induce MDS/AML via gain-of-function mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Sashida G, Iwama A, Nakajima H, KomatsuN, Kitamura T
  • 学会等名: ISEH 43rd Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Montreal (Canada)
  • 年月日: 2014-08-21 – 2014-08-24
• [学会発表] Modeling and targeting MLL-PTD/RUNX1 related MDS/AML in mouse. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Yue Z, Yan X, Sashida G, Xu Z, Harada H, Xiao Z, Huang G
  • 学会等名: H 43rd Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Montreal (Canada)
  • 年月日: 2014-08-21 – 2014-08-24
• [学会発表] 骨髄異形成症候群の分子病態と治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会教育講演
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市博多区）
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-19
  • 招待講演
• [学会発表] Recurrent CDC25C mutations drive malignant transformation in FPD/AML (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Toya T, Kawazu M, Ueno T, Tsukamoto A, Iizuka H, Nakagawa M, Nannya Y, Arai S, Ichikawa M, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Mano H, Kurokawa M
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: SanDiego (USA)
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Kitamura T
  • 学会等名: EMBO Workshop RUNX transcription factors in development & disease (19th International RUNX Workshop)
  • 発表場所: Wilsede, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] アザシチジンによるMDS治療．［ランチョンセミナー：骨髄異形成症候群（MDS）の分子病態、診断と治療］ (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] A nationwide survey of hypoplastic myelodysplastic syndrome (a multicenter retrospective study) (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Nannya Y, Ichikawa M, Kohara T, Kobune M, Harada H, Yonemura Y, Matsuda A, Kawabata H, Tohyama K, Miyazaki Y, Kurokawa M
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Preliminary results of a randamized dose-finding study of darbepoetin alfa in MDS in Japan and Korea (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibayama H, Harada H, Jun Ho Jang, Suzuki K, Tsudo M, Ishikawa T, Uike N, Hidaka M, Usuki K, Shimizu S, Kim Y-J, Kim H, Kizaki M, Chiba S, Nannya Y, Yonemura Y, Sawa M, Ogura H, Nakazato T, Kumagai T, Kiguchi T, Takahashi T, Irie S, Mitani K, Sawada K, et al.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] RUNX1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in the development of human and murine MDS/AML (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Ding Y, Matsui H, Sashida G, Iwama A, Kitamura T
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] RUNX3 overexpression may participaten in the development of MDS/AML (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyama T, Harada Y, Ichinose T, Harada H
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] C-terminal-truncating ASXL1 mutations induce MDS via inhibition of PRC2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Togami K, Nishimura K, Enomoto Y, Uchida T, Kagiyama Y, Kawabata KC, Nakahara F, Oki T, Harada H, Ochiya T, Aburatani H, Kimura H, Thol F, Heuser M, Levine RL, Abdel-Wahab O, Kitamura T
  • 学会等名: The 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] The genetic landscape of FPD/AML revealed CDC25C mutation as a driver that promotes malignant transformation (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Toya T, Nakagawa M, Kawazu M, Nannya Y, Ichikawa M, Arai S, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Mano H, Kurokawa M
  • 学会等名: The 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [図書] 骨髄異形成症候群．ガイドライン外来診療2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 総ページ数: 694
  • 出版者: 日経メディカル開発
• [図書] エピゲノム異常と発がん 新・カラーテキスト血液病学（木崎昌弘編） (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 総ページ数: 687
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 細胞運命制御
  • URL: http://www.riken.jp/cell-fate/