PU.1発現低下の骨髄腫発症への関与の解明

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25118719
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 奥野 豊 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 准教授 (80363539)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: PU.1 / B細胞リンパ腫 / DLBCL / 腫瘍抑制因子 / 多発性骨髄腫 / 成熟B細胞リンパ腫 / M蛋白血症 / 腫瘍抑制遺伝子

研究実績の概要

我々はPU.1の発現低下が直接にB細胞リンパ腫や多発性骨髄腫の発症に関わっているかを調べるためにPU.1をB細胞の最終分化段階であるpost germinal center B cellから形質細胞にかけてknockoutしたconditional knockout mouseを作成している。実際にはPU.1-loxPマウスと、post germinal center B cell以降の成熟B細胞でPU.1のknockout を達成するためのCre蛋白をGerminal center B cellから形質細胞でのみ発現するCgamma1-Creマウスを掛け合わせたCgamma1-Cre PU.1 knockout マウスを作成して現在そのphenotypeを解析している。50%程度のマウスに少量のM蛋白血症を認めた。B細胞の分化を促進するためにさらにNP-CGGでマウスを免疫刺激すると18-24ヶ月の高齢マウスでは70%のマウスに脾腫ないしは腸間膜腫瘍を認めた。これらの脾臓や腸間膜腫瘍にはB220+の腫瘍細胞の増殖を認め濾胞構造が認められないことからDLBCL様のリンパ腫であることが示された。これらの腫瘍細胞はPU.1の発現がなく、PU.1のknockout された細胞由来であることが示された。これらの腫瘍細胞を免疫不全マウスRag2-/-Jak3-/- balb/cマウスに移植すると全てのマウスが1ヶ月以内に死亡した。これらの腫瘍は移植によって継代可能であった。この腫瘍にlentivirus vectorでPU.1を導入しrecipient マウスに移植するとvectorのみ移植したマウスと比較して有意差をもってその生存を延長した。これらのマウスのうち一部には骨髄や脾臓で形質細胞の増殖を認めた。これらが骨髄腫細胞の特徴を有しているか解析中である。以上より、PU.1は成熟B細胞においてin vivoにおいて腫瘍抑制因子であること、PU.1の低下はB細胞リンパ腫の発症につながることが示された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Shikonin, dually functions as a proteasome inhibitor and a necroptosis inducer in multiple myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wada N, Kawano Y, Fujiwara S, Kikukawa Y, Okuno Y, Tasaki M, Ueda M, Ando Y, Yoshinaga K, Ri M, Iida S, Nakashima T, Shiotsu Y, Mitsuya H, Hata H.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 46 号: 3 ページ: 963-972
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2804
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Complete remission achieved in a multiple myeloma patient with elevated serum KL-6 level by a combination regimen with bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y, Nishimura N, Nosaka K, Hata H, & Mitsuya H
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55 ページ: 461-465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regression of primary rectal MALT lymphoma after Helicobacter pylori eradication (2014)
  • 著者名/発表者名: Nosaka K, Shono T, Yonemura Y, Iyama K, Sasaki Y, Endo S, Okuno Y, Mitsuya H.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55 ページ: 948-952
  • NAID: 130004688008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined use of bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone induces favorable hematological and organ responses in Japanese patients with amyloid light-chain amyloidosis: a single-institution retrospective study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikukawa Y, Yuki H, Hirata S, Ide K, Nakata H, Miyakawa T, Matsuno N, Nosaka K, Yonemura Y, Kawaguchi T, Hata H, Mitsuya H, Okuno Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 101 号: 2 ページ: 133-139
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1705-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia reduces CD138 expression and induces an immature and stem cell-like transcriptional program in myeloma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawano Y, Kikukawa Y, Fujiwara S, Wada N, Okuno Y, Mitsuya H, Hata H
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 43 号: 6 ページ: 1809-1816
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.2134
  • 査読あり
• [雑誌論文] PU.1 is a potent tumor suppressor in classical Hodgkin lymphoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuki H
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 6 ページ: 962-970
  • DOI: 10.1182/blood-2012-05-431429
  • 査読あり
• [学会発表] Conditional knockout of Sfpi1 in post germinal center B and plasma cells induces B cell lymphoma and plasma cell neoplasm (2014)
  • 著者名/発表者名: 遠藤慎也
  • 学会等名: アメリカ血液学会
  • 発表場所: san francisco moscone center
  • 年月日: 2014-11-06
• [学会発表] Xenograft models of multiple myeloma reveal that PU.1 serves as a tumor suppressor for multiple myeloma (2014)
  • 著者名/発表者名: 西村 直
  • 学会等名: アメリカ血液学会
  • 発表場所: san francisco moscone center
  • 年月日: 2014-11-06
• [学会発表] Deletion of Sfpi1 in the lineages from post GC B cells to plasma cells induces B cell malignancies (2014)
  • 著者名/発表者名: 遠藤慎也
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] PU.1 is a tumor suppressor in multiple myeloma cells in xenograft models (2014)
  • 著者名/発表者名: 西村 直
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] IRF4 down-regulation may be involved in PU.1-induced growth arrest/apoptosis in myeloma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Niina Ueno, Shikiko Ueno, Hiro Tatetsu, Hiromichi Yuki, Hiroyuki Hata, Tadafumi Iino, Hiroaki Niiro, Koichi Akashi, Hiroaki Mitsuya, Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
• [学会発表] Conditional knockout of PU.1 in plasma cells results in monoclonal gammopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinya Endo, Hiromichi Yuki, Yoshihiro Komohara, Shikiko Ueno, Hiro Tatetsu, Motohiro Takeya, Seiji Okada, Koichi Akashi, Daniel G Tenen, Hiroaki Mitsuya, Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
• [学会発表] Successful treatment by VRCD therapy of multiple myeloma (MM) patients refractory to RCD or VCD (2013)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Okuno, Eiko Miyagawa, Rie Furuta, Shinya Hirata, Hiroyuki Hata, Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
• [図書] 血液疾患最新の治療2014-2016 "多発性骨髄腫” (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥野 豊、畑 裕之
  • 総ページ数: 373
  • 出版者: 南江堂
• [図書] みのがしてはならない血液疾患 病理からみた44症例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菰原 義弘、奥野 豊、竹屋 元裕
  • 総ページ数: 278
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 血液症候群(第2版）III (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥野 豊
  • 総ページ数: 767
  • 出版者: 日本臨牀社