骨髄球系細胞の系列転換における「遷移細胞」の解析

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25118722
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 高崎健康福祉大学
• 研究代表者: 大根田 絹子 高崎健康福祉大学, 薬学部, 教授 (50323291)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 細胞分化 / 転写因子 / マスト細胞 / 遺伝子発現制御

研究実績の概要

研究代表者らは、以前、マウス骨髄マスト細胞は、GATA2欠失によりマスト細胞の分化形質を失い未分化な形態を示すことを見いだした。このGATA2欠失細胞は、正常な血球分化の過程にはみられない不安定な「遷移状態」にあると考えられた。本研究は、この細胞を解析し、骨髄球系細胞の細胞系列転換機構を明らかにすることを目的として行った。研究結果の概要は、以下のとおりである。
GATA2欠失細胞は、マスト細胞にはほとんど発現していないC/EBPαを高発現しており、培養条件によってマクロファージや好中球様の細胞に系列転換した。一方、好塩基球や好酸球には分化しなかったが、一部の好塩基球特異的な遺伝子群の発現が増加していた。野生型BMMCにC/EBPαを過剰発現させると、C/EBPα の発現量依存的にGATA2mRNAの発現量が低下し、GATA2欠失細胞の表現型が一部再現された。GATA2とC/EBPαを同時に欠失させると、マクロファージや好中球に発現する遺伝子の発現増加は見られなくなったが、マスト細胞特異的な遺伝子の発現低下は観察された。BMMCとは異なり、腹腔細胞由来の培養マスト細胞（PMC）では、GATA2を欠失させてもC/EBPαの増加は見られなかった。これらの結果から、BMMCにおいて、GATA2とC/EBPαはお互いの発現を抑制している可能性が示唆された。GATA2欠失BMMCが正常な好塩基球に系列転換できなかったことから、好塩基球への分化にはGATA2が必要であると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] GATA2 is critical for the maintenance of cellular identity in differentiated mast cells derived from mouse bone marrow. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohmori S, Moriguchi T, Noguchi Y, Ikeda M, Kobayashi K, Tomaru N, Ishijima Y, Ohneda O, Yamamoto M, Ohneda K.
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Human GATA1 Gene Retains a 5' Insulator That Maintains Chromosomal Architecture and GATA1 Expression Levels in Splenic Erythroblasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi T, Yu L, Takai J, Hayashi M, Satoh H, Suzuki M, Ohneda K, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 35 号: 10 ページ: 1825-1837
  • DOI: 10.1128/mcb.00011-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor-3alpha promotes angiogenic activity of pulmonary endothelial cells by repressing the expression of the VE-cadherin gene (2015)
  • 著者名/発表者名: Satomi Kobayashi, Toshiharu Yamashita, Kinuko Ohneda, Masumi Nagano, Kenichi Kimura, Hideto Nakai, Lorenz Poellinger and Osamu Ohneda
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 20 号: 3 ページ: 224-241
  • DOI: 10.1111/gtc.12215
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Progenitor stage-specific activity of a cis-acting double GATA motif for Gata1 gene expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi T, Suzuki M, Yu L, Takai J, Ohneda K, and Yamamoto M. “
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 35 号: 5 ページ: 805-815
  • DOI: 10.1128/mcb.01011-14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcription factor GATA1 is dispensable for mast cell differentiation in adult mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohneda K, Moriguchi T, Ohmori S, Ishijima Y, Satoh H, Philipsen S, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 34 号: 10 ページ: 1812-1826
  • DOI: 10.1128/mcb.01524-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mast cell deficiency results in the accumulation of preadipocytes in adipose tissue in both obese and non-obese mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishijima Y, Ohmori S, Ohneda K.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 4 ページ: 18-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Gatal 5' region harbors distinct cis-regulatory modules that direct gene activation in erythroid cells and gene inactivation in HSCs (2013)
  • 著者名/発表者名: Takai J, Moriguchi T, Suzuki M, Yu L, Ohneda K, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 122 号: 20 ページ: 3450-3460
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476911
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA factor switching from GATA2 to GATA1 contributes to erythroid differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Kobayashi-Osaki M, Tsutsumi S, Pan X, Ohmori S, Takai J, Moriguchi T, Ohneda O, Ohneda K, Shimizu R, Kanki Y, Kodama T, Aburatani H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 号: 11 ページ: 921-933
  • DOI: 10.1111/gtc.12086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of erythroleukemic GAK14 cells and characterization of GATA1 N-terminal domain (2013)
  • 著者名/発表者名: Mukai HY, Suzuki M, Nagano M, Ohmori S, Otsuki A, Tsuchida K, Moriguchi T, Ohneda K, Shimizu R, Ohneda O, Yamamoto M,
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 号: 10 ページ: 886-898
  • DOI: 10.1111/gtc.12084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of Mina53 in mice reduces allergic response in the airways. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Okamoto K, Tanaka Y, Teye K, Umata T, Ohneda K, Tokuyama K, Okabe M, Tsuneoka M.
  • 雑誌名: Cell Struct Funct. 巻: 38 ページ: 155-167
  • NAID: 130004137595
  • 査読あり
• [学会発表] 3T3-L1細胞の脂肪細胞分化におけるGATA因子の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石嶋康史, 大森慎也, 池田翔冴, 高木美紀, 前川悠理, 大根田絹子
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] GATA2がCebpaの転写を抑制することが骨髄マスト細胞の分化形質維持に必要である, (2014)
  • 著者名/発表者名: 大森慎也, 登丸菜月, 石嶋康史, 森口尚, 山本雅之, 大根田絹子
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] マスト細胞におけるGATA2によるCebpa遺伝子の発現抑制機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林浩太, 大森慎也, 石嶋康史, 森口尚, 山本雅之, 大根田絹子
  • 学会等名: 平成26年度日本生化学会関東支部例会
  • 発表場所: 水戸
  • 年月日: 2014-06-14
• [学会発表] GATA2欠失マスト細胞の分化転換能の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野口由紀, 大森慎也, 石嶋康史, 森口尚, 山本雅之, 大根田絹子
  • 学会等名: 平成26年度日本生化学会関東支部例会
  • 発表場所: 水戸
  • 年月日: 2014-06-14
• [学会発表] 脂肪細胞分化におけるGATA転写因子の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高木美紀, 石嶋康史, 大森慎也, 池田翔冴, 前川悠理, 大根田絹子
  • 学会等名: 平成26年度日本生化学会関東支部例会
  • 発表場所: 水戸
  • 年月日: 2014-06-14
• [学会発表] GATA2はマスト細胞の分化形質の維持に必須である (2013)
  • 著者名/発表者名: 大森慎也, 石嶋康史, 森口尚, 山本雅之, 大根田絹子
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] GATA2によるcebpa遺伝子の発現抑制が骨髄マスト細胞の分化形質の維持に必須である (2013)
  • 著者名/発表者名: 大森慎也, 石嶋康史, 野口由紀, 森口尚, 山本雅之, 大根田絹子
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] マスト細胞の欠失により脂肪組織に脂肪前駆細胞が蓄積する (2013)
  • 著者名/発表者名: 石嶋康史, 大森慎也, 大根田絹子
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [備考] 高崎健康福祉大学・大学院 薬学部 分子生体制御学研究室
  • URL: http://www.takasaki-u.ac.jp/p_yaku_labo/yaku-02-01/
• [備考] 高崎健康福祉大学薬学部分子生体制御学研究室
  • URL: http://www.takasaki-u.ac.jp/p_yaku_labo/yaku-02-01/