IL-27による造血幹細胞の運命決定メカニズムの解明

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25118727
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 善本 隆之 東京医科大学, 医学部, 教授 (80202406)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: IL-27 / 造血幹細胞 / ミエロイド系前駆細胞

研究実績の概要

(1) IL-27+幹細胞因子（SCF）が作用する細胞の解析：昨年、細胞表面マーカーを組みあわせて種々の骨髄前駆細胞をFACSを用いてソーティングし精製し、骨髄細胞の中でIL-27+SCFが作用する細胞を検討したところ、いわゆるLSK（Lineage陰性c-Kit陽性ScaI陽性）細胞のみが強く反応することを見出した。そこで、さらにもっと詳細に調べたところ、IL-27+SCFは、長期間の骨髄再構築能を有する造血幹細胞（LT-HSC: CD34－CD150+CD41－LSK）とそのミエロイド系細胞に特化した前駆細胞（MyRP: CD34－CD150+CD41+LSK）を長期間に渡り分化増殖を誘導することを明らかにした。

(2) IL-27+幹細胞因子（SCF）が増やした細胞の解析：昨年IL-27+SCFで増えてくる細胞は、ミエロイド系の前駆細胞であることが示唆された。そこで、さらにin vitroの造血細胞への分化誘導の実験系を用いて詳細に検討した。その結果、IL-27+SCFで増えてくる細胞は、M-CSF+Flt3－CD16/32+LSK細胞であり、プライマリーの骨髄細胞由来のLSK細胞に比べて、特に好中球への分化能が亢進しており、反対にFlt3リガンドとトロンボポエチンで分化誘導する形質細胞様樹状細胞(pDC)への分化能は殆ど消失していた。さらに、転写因子として、ミエロイド系分化重要なSpiやGfi1、Cebpa発現が高かった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Intratumoral CD4+ T lymphodepletion sensitizes poorly immunogenic melanomas to immunotherapy with an OX40 agonist. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, S., Nagai, H., Shimoura, N., Oniki, S., Yoshimoto, T., and Nishigori, C.
  • 雑誌名: J. Invest. Dermatol. 巻: 134 号: 7 ページ: 1884-1892
  • DOI: 10.1038/jid.2014.42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of IL-12/IL-35 common subunit p35 to maintaining the testicular immune privilege (2014)
  • 著者名/発表者名: Terayama H, Yoshimoto T, Hirai S, Naito M, Qu N, Hatayama N, Hayashi S, Mitobe K, Furusawa J, Mizoguchi I, Kezuka T, Goto H, Suyama K, Moriyama H, Sakabe K, Itoh M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 4 ページ: e96120-e96120
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0096120
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immunosurveillance markers may predict patients who can discontinue imatinib therapy without relapse. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto, T., Mizoguchi, I., Katagiri, S., Tauchi, T., Furusawa, J., Chiba, Y., Mizuguchi, J., Ohyashiki, J. H., and Ohyashiki, K.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Down-regulated microRNA-148b in circulating PBMCs in chronic myeloid leukemia patients with undetectable minimal residual disease: A possible molecular classifier to stop imatinib safely. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki, J. H., Ohtsuki, K., Mizoguchi, I., Yoshimoto, T., Katagiri, S., Umezu, T., and Ohyashiki, K.
  • 雑誌名: Drug Des. Devel. Ther. 巻: 8 ページ: 1151-1159
  • DOI: 10.2147/dddt.s66812
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological control of chronic myeloid leukemia leading to treatment-free remission. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi, I., Yoshimoto, T., Katagiri, S., Furusawa, J., Chiba, Y., Mizuguchi, J., Tauchi, T., Ohyashiki, J. H., and Ohyashiki, K.
  • 雑誌名: J. Hematol. Transfus. 巻: 2(3) ページ: 1024-1024
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-27 promotes nitric oxide production induced by LPS through STAT1, NF-kB and MAPKs (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, et al.
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 218 号: 4 ページ: 628-634
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2012.07.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained up-regulation of effector natural killer cells in chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi, I., Yoshimoto, T., Katagiri, S., Mizuguchi, J., Tauchi, T., Kimura, Y., Inokuchi, K., Ohyashiki, J. H., and Ohyashiki, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104 号: 9 ページ: 1146-1153
  • DOI: 10.1111/cas.12216
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ARNT-STAT axis regulates the differentiation of intestinal intraepithelial TCRαβ+CD8αα+cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Maekawa K, Kataoka K, Ishifune C, Nishida J, Arimochi H, Yoshimoto T, Tomita S, Nagahiro S, Yasutomo K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/ncomms3112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pivotal Roles of T-Helper 17-Related Cytokines, IL-17, IL-22, and IL-23, in Inflammatory Diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Qu N, Xu M, Mizoguchi I, Furusawa J, Kaneko K, Watanabe K, Mizuguchi J, Itoh M,Kawakami Y, Yoshimoto T.
  • 雑誌名: Clin Dev Immunol. 巻: 2013:968549 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1155/2013/968549
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-27 enhances the expression of TRAIL and TLR3 in human melanomas and inhibits their tumor growth in cooperating with a TLR3 agonist poly(I:C) partly in TRAIL-dependent manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Chiba Y, Mizoguchi K, Mitobe I, Higuchi K, Nagai H, Nishigori C, Mizuguchi J, Yoshimoto T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(10) 号: 10 ページ: e76159-e76159
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076159
  • 査読あり
• [学会発表] IL-27 exerts potent antitumor activity by promoting the differentiation of hematopoietic stem cells to M1-like antitumor macrophages and their mobilization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiba, Y., Furusawa, J., Mizoguchi, I., Xu, M., Mizuguchi, J., and Yoshimoto, T.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] IL-27 promotes the differentiation of hematopoietic stem cells into multipotent myeloid progenitor cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furusawa, J., Chiba, Y., Mizoguchi, I., Xu, M., Mizuguchi, J., and Yoshimoto, T.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] PepTivator® OVA-pulsed DCs can induce both OVA specific CD8+ and CD4+ T cells in mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miki, K., Nagaoka, K., Yoshimoto, T., Kamigaki, T. and Maekawa, R.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Regulation of antitumor immune responses through differentiation and mobilization of hematopoietic stem cells by IL-27. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiba, Y., Mizoguchi, I., Hisada, M., Tsuchida, A., Mizuguchi, J., and Yoshimoto, T.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] IL-27 promotes the differentiation of hematopoietic stem cells into DC progenitor cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furusawa, J., Chiba, Y., Mitobe, K., Mizoguchi, I., Mizuguchi, J., and Yoshimoto, T.
  • 学会等名: 13th International Symposium on Dendritic Cells, DC2014
  • 発表場所: Tours, France
  • 年月日: 2014-09-14 – 2014-09-18
• [学会発表] Contribution of IL-35 to maintaining the testicular immune privilege. (2014)
  • 著者名/発表者名: Terayama, H., Naito, M., Yoshimoto, T., Hirai, S., Qu, N., Kuramasu, M., Hatayama, N., Kanazawa, T., Suyama, K., Sakabe, K., and Itoh, M.
  • 学会等名: 第33回日本アンドロロジー学会学術大会
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-13
• [学会発表] Induction of antigen specific T cells using PepTivator®-pulsed DCs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahara, M., Goto, S., Miki, K., Saiwaki, S., Nagaoka, K., Matsushita, H., Kondo, T. Bohnenkamp, H., Yoshimoto, T., Maekawa, R., and Kamigaki, T.
  • 学会等名: International Society For Cellular Therapy 20th Annual Meeting 2014
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2014-04-23 – 2014-04-26
• [学会発表] Induction of both OVA specific CD4+ and CD8+ T cells by using PepTivator® OVA-pulsed DCs in mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miki, K., Nagaoka, K., Bohnenkamp, H., Yoshimoto, T., Kamigaki, T. and Maekawa, R.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 105th Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, California, USA
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] The percentage of effector populations of NK cells correlated highly with sustained CMR with or without imatinib in chronic myeloid leukemia patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, S., Mizoguchi, I., Yoshimoto, T., Mizuguchi, J., Ohyashiki, J.H., Tauchi, T., Inokuchi, K., and Ohyashiki, K.
  • 学会等名: 18th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] EBI3 functions as an intracellular molecule to regulate the development of colitis in naive CD4+CD25- T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi, I. Mitobe, K., Tsunoda, R., Higuchi, K., Mizuguchi, J., and Yoshimoto, T.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
• [学会発表] New approach for DC-mediated cancer vaccine using IL-27-expanded myeloid progenitor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto, T., Mizoguchi, I. Hisada, M., and Mizuguchi, J.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Long-term up-regulation of effector NK cells in CML after stopping imatinib. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, S., Mizoguchi, I., Yoshimoto, T., Ohyashiki, J.H., Tauchi, T., Inokuchi, K., and Ohyashiki, K.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] IL-27 promotes the differentiation of bone marrow cells into DC progenitor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furusawa, J., Mizoguchi, I., Mizuguchi, J., and Yoshimoto, T.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張
• [図書] Cytokine Frontiers: Regulation of Immune Responses in Health and Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto, T. and Yoshimoto, T (Editors)
  • 総ページ数: 396
  • 出版者: Springer