B細胞系列への運命決定を制御する転写ネットワークの解明

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25118732
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 伊川 友活 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (60450392)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: B細胞分化 / 運命決定 / 転写因子 / エピジェネティクス / リンパ球

研究実績の概要

B細胞を含むすべての血液・免疫細胞は造血幹細胞から作られる。その過程で多能性の造血幹細胞は徐々に分化能が限定されていき、最終的にB細胞にしかなれない前駆細胞に運命決定される。E2A、EBF1、PAX5など様々な転写因子がB細胞への運命決定に関わっているが、詳細は明らかでない。特にこれらの転写因子同士がどのようなネットワークを形成し、B細胞への運命決定を制御しているのか不明である。申請者らは最近このB細胞への運命決定に必要な転写ネットワークを調べる新しい分化誘導系を開発した。
そこで本研究では、培養細胞の遺伝子発現を網羅的に解析し転写因子間ネットワークのモデルを構築することを目的とした。本年度は研究計画に基づき、多能前駆細胞株（iLS細胞）からB細胞系列へ分化誘導後の経時サンプルを用いて網羅的な遺伝子発現解析（RNA-seq）およびエピジェネティック解析（ChIP-seq）を行った。さらにこのデータを元にバイオインフォマティクス解析を行った。
RNA-seq解析から転写因子の発現パターンによっていくつかのクラスターに分けられることが明らかとなった。培養0.5~1時間で誘導される転写因子（Nfil3, Nr4aなど)、培養2～4時間で誘導される転写因子（Tead1, Sox9など）、更にその後に誘導される転写因子（Ebf1, Pax5など）が存在することが明らかとなった。すなわち、Ebf1やPax5などB細胞特異的転写因子が発現する以前に、転写因子群が一過的かつダイナミックに次々と誘導されることが明らかとなった。これらのいわば転写カスケードがB細胞への運命決定を制御していると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Gene regulation. Transcribed enhancers lead waves of coordinated transcription in transitioning mammalian cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Arner E, Daub CO, Vitting-Seerup K, Andersson R, Lilje B, Drabløs F, Lennartsson A, Rönnerblad M, Hrydziuszko O, Vitezic M, Freeman TC, Alhendi AM, Arner P, Axton R, Baillie JK, Beckhouse A, Bodega B, Briggs J, Brombacher F, Davis M, Detmar M, Ehrlund A, Endoh M, Eslami A, Fagiolini M, et al.
  • 雑誌名: Science 巻: 347 号: 6225 ページ: 1010-1014
  • DOI: 10.1126/science.1259418
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The transcription repressors Bach2 and Bach1 promote B cell development by repressing myeloid program. (2014)
  • 著者名/発表者名: Itoh-Nakadai A, Hikota R, Muto A, Kometani K, Matsui-Watanabe M, Sato Y, Kobayashi M, Nakamura A, Miura Y, Yano Y, Tashiro S, Sun J, Ikawa T, Ochiai K, Kurosaki T, and Igarashi K.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 巻: 15 号: 12 ページ: 1171-1180
  • DOI: 10.1038/ni.3024
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 controls humoral immunity by modulating B-cell receptor signal strength. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hojyo S., T. Miyai, H. Fujishiro, M. Kawamura, T. Yasuda, A. Hijikata, B-H Bin, T. Irie, J. Tanaka, T. Atsumi, M. Murakami, M. Nakayama, O. Ohara, S. Himeno, H. Yoshida, H. Koseki, T. Ikawa, K. Mishima, and T. Fukada.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 号: 32 ページ: 11786-11791
  • DOI: 10.1073/pnas.1323557111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 facilitates antiapoptotic signaling during early B-cell development (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyai T, Hojyo S, Ikawa T, Kawamura M, Irie T, Ogura H, Hijikata A, Bin BH, Yasuda T, Kitamura H, Nakayama M, Ohara O, Yoshida H, Koseki H, Mishima K, Fukada T
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 111 号: 32 ページ: 11780-11785
  • DOI: 10.1073/pnas.1323549111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic and epigenetic control of early lymphocyte development (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol. 巻: 381 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1007/82_2014_370
  • ISBN: 9783319073941, 9783319073958
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The epigenetic regulator Uhrf1 facilitates proliferation and maturation of colonic regulatory T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Obata*, Yukihiro Furusawa*, Takaho A. Endo, Jafar Sharif, Daisuke Takahashi, Koji Atarashi, Manabu Nakayama, Satoshi Onawa, Yumiko Fujimura, Masumi Takahashi, Tomokatsu Ikawa, Takeshi Otsubo, Yuki I. Kawamura, Taeko Dohi, Shoji Tajima, Osamu Ohara, Kenya Honda, Shohei Hori, Hiroshi Ohno, Haruhiko Koseki and Koji Hase. 【* : 筆頭筆者】
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 15 号: 6 ページ: 571-579
  • DOI: 10.1038/ni.2886
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A promoter-level mammalian expression atlas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Forrest, A.R.R., Kawaji, H., Rehli, M., Baillie, J.K, de Hoon, M.J.L., Haberle, V., Lassmann, T., Kulakovskiy, I.V., Lizio, M., Itoh, M., Andersson, R., Mungall, C. J.,et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 507 号: 7493 ページ: 462-470
  • DOI: 10.1038/nature13182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An atlas of active enhancers across human cell types and tissues. (2014)
  • 著者名/発表者名: Anderson R, Gebhard C, Miguel-Escalada I, Hoof I, Bornholdt J, Boyd M, Chen Y, Zhao X, Schmidl C, Suzuki T, Collaborators(261) Enomoto H, etc.
  • 雑誌名: Nature 巻: 507 号: 7493 ページ: 455-461
  • DOI: 10.1038/nature12787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of mTOR complex 1 induces developmental blockage in early T-lymphopoiesis and eradicates T-cell acute lymphoblastic leukemia cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshii T, Kasada A, Hatakeyama T, Ohtani M, Tadokoro Y, Naka K, Ikenoue T, Ikawa T, Kawamoto H, Fehling HJ, Araki K, Yamamura K, Matsuda S, Hirao A
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 号: 10 ページ: 3805-3810
  • DOI: 10.1073/pnas.1320265111
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-126-mediated control of cell fate in B-cell myeloid progenitors as a potential alternative to transcriptional factors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuyama K, Ikawa T, Gentner B, Hozumi K, Harnprasopwat R, Lu J, Yamashita R, Ha D, Toyoshima T, Chanda B, Kawamata T, Yokoyama K, Wang S, Ando K, Lodish HF, Tojo A, Kawamoto H, Kotani A
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 110 号: 33 ページ: 13410-13415
  • DOI: 10.1073/pnas.1220710110
  • 査読あり
• [学会発表] Gene regulatory network orchestrating B cell fate specification (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: RIKEN EPIGENETICS in Kobe
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2015-02-13
• [学会発表] Epigenetic maintenance of T cell identity by Polycomb-mediated suppression of Pax5 (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-12-11
• [学会発表] T細胞系列への運命決定とエピジェネティクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊川 友活
  • 学会等名: LEGENDセミナー
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-12-09
  • 招待講演
• [学会発表] Maintenance of T cell identity by Polycomb group proteins (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T
  • 学会等名: France-Japan Immunology meeting
  • 発表場所: フランス カシス
  • 年月日: 2014-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic and epigenetic control of early lymphocyte development (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T
  • 学会等名: Max Planck Institute seminar
  • 発表場所: ドイツ フライブルグ
  • 年月日: 2014-10-20
  • 招待講演
• [学会発表] Polycomb group proteins Ring1A/B are required for the maintenance of T cell fate (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T
  • 学会等名: CSHL meeting
  • 発表場所: アメリカ コールドスプリングハーバー
  • 年月日: 2014-04-22
• [学会発表] 細胞分化の研究に魅せられて (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊川 友活
  • 学会等名: 新学術領域「細胞運命制御」若手の会
  • 発表場所: 浜松市
  • 年月日: 2014-04-22
  • 招待講演
• [学会発表] A genetic network during the T cell lineage specification. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: The 6th International Workshop of Kyoto T cell conference 2013.
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] Roles of Polycomb group proteins in the maintenance of T cell fate. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology.
  • 発表場所: イタリア ミラノ
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic regulation in T cell lineage commitment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: The 5th LJI & IMS-RCAI Joint Workshop.
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Maintenance of T cell identity by Polycomb group complexes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 千葉市
• [学会発表] A novel system to clarify the gene regulatory networks in B cell lineage commitment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyai Tomohiro, Tomokatsu Ikawa
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 千葉市