制御性T細胞の不可逆的運命決定機構の解明

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25118733
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 堀 昌平 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, チームリーダー (50392113)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2014年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 細胞運命 / 制御性T細胞 / 転写制御 / エピジェネティック制御 / シグナル伝達

研究実績の概要

本研究は、Foxp3+ T細胞が可塑性を失ってTregへ不可逆的に分化するメカニズムを解明することを目指し、今年度以下の課題について研究を進めた。
1.胸腺内TregコミットメントにおけるIL-2シグナルの役割：胸腺内Treg分化を追跡する分子タイマーを利用し、Foxp3を発現し始めた細胞がCD25陽性及び陰性2つの集団からなり、CD25+細胞においてのみFoxp3遺伝子座のDNA脱メチル化が経時的に進行することが分かった。一方、CD25-細胞をIL-2存在下で培養するとCD25発現とFoxp3遺伝子の脱メチル化が進行したことから、Foxp3遺伝子の脱メチル化におけるIL-2シグナルの役割が示唆された。
2. TCRシグナル伝達経路の役割：これまでに試験管内Treg分化系を用いた解析から、持続的なTCRシグナルによってFoxp3遺伝子座の脱メチル化を伴った安定なFoxp3発現が誘導されることがわかった。そして、経時的transcriptome解析から、安定なFoxp3発現誘導と相関して活性化される幾つかのシグナル伝達分子、転写因子、クロマチン修飾因子が推定された。本年度、幾つかの候補分子について阻害剤を用いた解析、ノックダウン解析を行ったが、Foxp3発現の安定性に有意な影響を与える分子は同定できなかった。
3. Foxp3発現の自己制御機構：これまでにレトロウィルスを用いてナイーブCD4 T細胞にFoxp3を強制発現させ、これをマウスに移入することで内在性のFoxp3発現が誘導されることを見いだした。このFoxp3発現の自己制御は生体内に存在する何らかの環境因子に依存することが想定され、本年度その同定を試みた。そして、試験管内でもTGF-β及びレチノイン酸両者が存在するときに自己制御が働くことを見いだした。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Helios enhances regulatory T cell function in cooperation with Foxp3 (2015)
  • 著者名/発表者名: Takatori H, Kawashima H, Matsuki A, Meguro K, Tanaka S, Iwamoto T, Sanayama Y, Nishikawa N, Tamachi T, Ikeda K, Suto A, Suzuki K, Kagami S, Hirose K, Kubo M, Hori S, Nakajima H
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 67 号: 6 ページ: 1491-502
  • DOI: 10.1002/art.39091
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate receptor 2 is critical for follicular helper T cell retention in germinal centers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriyama S, Takahashi N, Green JA, Hori S, Kubo M, Cyster JG, Okada T
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 211 号: 7 ページ: 1297-1305
  • DOI: 10.1084/jem.20131666
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The epigenetic regulator Uhrf1 facilitates proliferation and maturation of colonic regulatory T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Obata*, Yukihiro Furusawa*, Takaho A. Endo, Jafar Sharif, Daisuke Takahashi, Koji Atarashi, Manabu Nakayama, Satoshi Onawa, Yumiko Fujimura, Masumi Takahashi, Tomokatsu Ikawa, Takeshi Otsubo, Yuki I. Kawamura, Taeko Dohi, Shoji Tajima, Osamu Ohara, Kenya Honda, Shohei Hori, Hiroshi Ohno, Haruhiko Koseki and Koji Hase. 【* : 筆頭筆者】
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 15 号: 6 ページ: 571-579
  • DOI: 10.1038/ni.2886
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lineage stability and phenotypic plasticity of Foxp3(+) regulatory T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 259 号: 1 ページ: 159-172
  • DOI: 10.1111/imr.12175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of Foxp3(+) T-cell populations by Candida albicans enhances both Th17-cell responses and fungal dissemination after intravenous challenge (2014)
  • 著者名/発表者名: Whibley, N., et al.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 44 号: 4 ページ: 1069-1083
  • DOI: 10.1002/eji.201343604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Commensal microbe-derived butyrate induces colonic regulatory T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Furusawa, Yuuki Obata, Shinji Fukuda, Takaho A. Endo, Gaku Nakato, Daisuke Takahashi, Yumiko Nakanishi, Chikako Uetake, Keiko Kato, Tamotsu Kato, Masumi Takahashi, Noriko N. Fukuda, Shinnosuke Murakami, Eiji Miyauchi, Shingo Hino, Koji Atarashi, Satoshi Onawa, Yumiko Fujimura, Trevor Lockett, Julie M. Clarke, David L. Topping, Masaru Tomita, Shohei Hori, Osamu Ohara, Tatsuya Morita, Haruhiko Koseki, J un Kikuchi, Kenya Honda, Koji Hase and Hiroshi Ohno
  • 雑誌名: Nature 巻: 506 号: 7480 ページ: 446-450
  • DOI: 10.1038/nature12721
  • 査読あり
• [学会発表] Foxp3-dependent control of regulatory T cell function and homeostasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: Academy of Immunology and Microbiology seminar series
  • 発表場所: Pohang, Republic of Korea
  • 年月日: 2015-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] Foxp3 and BATF cooperatively controls regulatory T cell homeostasis in non-lymphoid tissues. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Hayatsu N, Miyao T, Kimura A, Hori S
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都、国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-12
• [学会発表] A role of restricted DNA binding specificity and affinity of Foxp3 uncovered by analysis of a disease-causing missense mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayatsu N, Miyao T, Murakami R, Endo T, Ohara S, Hori S
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都、国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-12
• [学会発表] Understanding genotype-phenotype relationships: lessons learned from disease-causing Foxp3 mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: Monash Univ. & RIKEN IMS Workshop
  • 発表場所: 横浜、理化学研究所
  • 年月日: 2014-08-05
  • 招待講演
• [学会発表] Foxp3遺伝子変異マウスを用いた免疫恒常性破綻メカニズムの研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 早津徳人、宮尾貴久、村上龍一、木村翔彦、堀昌平
  • 学会等名: 第24回 Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都、京都平安ホテル
  • 年月日: 2014-05-17
• [学会発表] Genetic control of regulatory T cell fitness in tissues
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 7th International Leukocyte Signal Transduction Conference
  • 発表場所: ギリシャ、コス島
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic control of regulatory T cell homeostasis in non-lymphoid tissues
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 3rd Bizan Immunology Symposium at the University of Tokushima, “Immune System Development, Deviation, and Regulation”
  • 発表場所: 徳島
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞による自己免疫制御
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第6回Symphony研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞による自己免疫制御
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第8回自己免疫疾患研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞による自己免疫制御
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第1回Legendセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Genome-wide analysis of Foxp3-dependent transcriptional program in Treg cells using hypomorphic Foxp3 mutant mice
  • 著者名/発表者名: Hayatsu, N., et al.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] Genome-wide analysis of Foxp3-dependent transcriptional program in Treg cells using hypomorphic Foxp3 mutant mice
  • 著者名/発表者名: Hayatsu, N., et al.
  • 学会等名: KTCC (Kyoto T Cell Conference) 2013
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Genetic control of Foxp3+ regulatory T cell fitness in peripheral tissues
  • 著者名/発表者名: Murakami, R., et al.
  • 学会等名: KTCC (Kyoto T Cell Conference) 2013
  • 発表場所: 京都
• [備考] 理化学研究所統合生命医科学研究センター免疫恒常性研究チーム
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/ims/immun_homeost/