自然免疫系受容体による病原体認識機構の解明

• 研究領域: 細胞シグナリング複合体によるシグナル検知・伝達・応答の構造的基礎
• 研究課題/領域番号: 25121709
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大戸 梅治 東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (90451856)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2014年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2013年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: 自然免疫 / Ｘ線結晶構造解析

研究実績の概要

自然免疫は微生物の感染に対する生体の初期防御反応である。微生物の構成成分はToll-like receptors (TLRs)，NOD-like receptors (NLRs)，RIG-I-like receptors (RLRs)などの受容体によって認識されることで様々な免疫応答を引き起こす。これら受容体は，様々な病気の治療薬のターゲットとして注目されている。本課題では，自然免疫系の受容体によるリガンド認識機構やシグナル伝達機構を主にＸ線結晶構造解析により明らかにすることを目的する。
１．核酸認識TLRs (TLR7，TLR8，TLR9)と核酸の複合体（抗ウイルス薬，ワクチン）
２．細胞内NLRs (Nod1，Nod2など)とリガンドの複合体（クローン病，アレルギー）
本年度は、１に関してはTLR8とRNA複合体の結晶構造解析に成功した。さらに、CpG DNAを認識するTLR9の構造解析にも成功した。
２に関してはNod1とNod2の大量調製法の検討を前年度に引き続き行った。その結果、高純度試料の調製に成功し、Nod2に関して構造解析可能な結晶を得ることができた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Toll-like receptor 8 senses degradation products of single-stranded RNA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanji H, Ohto U, Shibata T, Taoka M, Yamauchi Y, Isobe T, Miyake K,
  • 雑誌名: Nat Struct Mol Biol. 巻: 22 号: 2 ページ: 109-115
  • DOI: 10.1038/nsmb.2943
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Determinants of activity at human Toll-like receptors 7 and 8: quantitative structure-activity (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoo E, Salunke DB, Sil D, Guo X, Salyer AC, Hermanson AR, Kumar M,
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 57 号: 19 ページ: 7955-7970
  • DOI: 10.1021/jm500744f
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural basis of pharmacological chaperoning for human β-galactosidase (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 号: 21 ページ: 14560-14568
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.529529
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure-Based Design of Novel Human Toll-like Receptor 8 Agonists. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kokatla, H. P., Sil, D., Tanji, H., Ohto, U., Malladi, S. S., Fox, L. M., Shimizu, T., & David, S. A.
  • 雑誌名: ChemMedChem. 巻: 9 号: 4 ページ: 713-723
  • DOI: 10.1002/cmdc.201300573
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure and function of toll-like receptor 8. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohto, U., Tanji, H., & Shimizu, T.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 巻: 16 号: 4 ページ: 273-282
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2014.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired α-TTP-PIPs interaction underlies familial vitamin E deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kono N, Ohto U, Hiramatsu T, Urabe M, Uchida Y, Satow Y, Arai H.
  • 雑誌名: Science 巻: 340 号: 6136 ページ: 1106-1110
  • DOI: 10.1126/science.1233508
  • NAID: 110009807290
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum Amyroid A3 binds MD-2 to activates p38 and NF-kB pathway in a MyD88-dependent manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Deguchi A, Tomita T, Omori T, Komatsu A, Ohto U, Takahashi S, Tanimura N, Akashi-Takamura S, Miyake K, Maru Y
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191(4) 号: 4 ページ: 1856-1864
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201996
  • 査読あり
• [学会発表] Toll様受容体8(TLR8)と一本鎖RNA複合体の結晶構造 (2015)
  • 著者名/発表者名: 丹治裕美、大戸梅治、柴田琢磨、田岡万悟、山内芳雄、礒邊俊明、三宅健介、清水敏之
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 自然免疫受容体NOD2の結晶構造解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 前川早貴子、大戸梅治、清水敏之
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Structural study of Toll-like receptor 8 recognizing viral single stranded RNA (2014)
  • 著者名/発表者名: Umeharu Ohto
  • 学会等名: The International Symposium ‘Molecular basis of host cell competency in virus infection’ 2014
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-11-08 – 2014-11-09
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫系Toll様受容体の構造生物学研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大戸梅治、清水敏之
  • 学会等名: 第87回日本生化学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Structural studies of nucleic acid sensing Toll-like receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: U. Ohto, H. Tanji, T. Shibata, K. Miyake, and T. Shimizu
  • 学会等名: 23rd Congress and General Assembly of The International Union of Crystallography (IUCr 2014)
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2014-08-05 – 2014-08-12
• [学会発表] TLR8と一本鎖RNAとの複合体の結晶構造 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丹治裕美、大戸梅治、柴田琢磨、三宅健介、清水敏之
  • 学会等名: 第14回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] Crystal structures of human Toll-like receptor 8 (2013)
  • 著者名/発表者名: U. Ohto, H. Tanji, T. Shibata, K. Miyake, and T. Shimizu
  • 学会等名: 4th International Symposium on Diffraction Structural Biology 2013
  • 発表場所: Nagoya
• [学会発表] Structural basis for species-specific endotoxin recognition by TLR4/MD-2 (2013)
  • 著者名/発表者名: U. Ohto, K. Fukase, K. Miyake, and T. Shimizu
  • 学会等名: ICSG2013-SLS
  • 発表場所: Sapporo