アストロサイトに発現するNdrg2による血管-神経連関モニタリング

• 研究領域: 血管ー神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構
• 研究課題/領域番号: 25122706
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 宝田 美佳 金沢大学, 医学系, 助教 (40565412)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2014年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2013年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
• キーワード: アストロサイト / 血液脳関門 / 脳虚血 / 血管

研究実績の概要

本研究課題では、中枢神経系においてアストロサイトに発現し環境変化に応答する因子Ndrg2に注目し、血管―神経連関へのアストロサイトの関与を明らかにすることを目的としている。
当該年度は、脳虚血後におこる血液脳関門の破綻における、アストロサイトNdrg2の重要性とその分子メカニズムの解明に重点をおき解析を行った。野生型マウスおよびNdrg2欠損マウスを用いて永久中大脳動脈閉塞(MCAO)マウス脳梗塞モデルを作製し、静脈投与したトレーサーの血管外への漏出を組織学的に解析したところ、野生型マウスと比較してNdrg2欠損マウスでのトレーサー漏出の亢進が認められた。また、MCAO処置後の脳を用いたFACS解析の結果、脳実質内へのマクロファージを含む炎症性細胞の浸潤がNdrg2欠損マウスでは亢進していた。これらから、同マウスでは脳虚血後の血液脳関門の破綻が亢進している可能性が示唆された。さらに、その分子メカニズムを探る目的で、脳虚血後にNdrg2欠損により発現が変化する因子をDNAマイクロアレイにより網羅的に探索した結果、MMPを含む複数の候補遺伝子が得られた。そこで、野生型およびNdrg2欠損マウス由来の単離アストロサイトにおける発現を解析したところ、MCAO処置後脳の解析と同様に、Ndrg2欠損によってMMPの発現が亢進していることが明らかとなった。
以上の研究成果から、Ndrg2は脳梗塞後の血液脳関門の破綻に対して抑制的な役割を担うことが明らかとなり、アストロサイトの機能調節が病態時における血液脳関門の機能に重要である可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of Atf6α impairs astroglial activation and enhances neuronal death following brain ischemia in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akifumi Yoshikawa, Tomoya Kamide, Koji Hashida, Hieu Minh Ta, Yuki Inahata, Mika Takarada-Iemata, Tsuyoshi Hattori, Kazutoshi Mori, Ryosuke Takahashi, Tomohiro Matsuyama, Yutaka Hayashi, Yasuko Kitao, Osamu Hori
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 132 号: 3 ページ: 342-353
  • DOI: 10.1111/jnc.12857
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deletion of N-myc downstream-regulated gene 2 attenuates reactive astrogliosis and inflammatory response in a mouse model of cortical stab injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takarada-Iemata M, Kezuka D, Takeichi T, Ikawa M, Hattori T, Kitao Y, Hori O.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 374-87
  • DOI: 10.1111/jnc.12729
  • NAID: 120005478796
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Negative Correlation Between <i>Per1</i> and <i>Sox6</i> Expression During Chondrogenic Differentiation in Pre-chondrocytic ATDC5 Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Le NQ, Binh NT, Takarada T, Takarada-Iemata M, Hinoi E, Yoneda Y.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 122 号: 4 ページ: 318-325
  • DOI: 10.1254/jphs.13091FP
  • NAID: 10031196205
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [学会発表] Role of Ndrg2 in the regulation of blood-brain barrier function following cerebral ischemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mika Takarada-Iemata
  • 学会等名: nd International Symposium of Neuro-Vascular Wiring
  • 発表場所: Kansai Seminar House(Kyoto,Japan)
  • 年月日: 2015-01-28 – 2015-01-29
• [学会発表] 脳虚血におけるアストロサイトのNdrg2を介した保護的効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宝田 美佳
  • 学会等名: 第2回包括的神経グリア研究会
  • 発表場所: オースプラザ(愛知県、名古屋市)
  • 年月日: 2015-01-10 – 2015-01-11
• [学会発表] マウス脳梗塞モデルにおけるNdrg2の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宝田 美佳、吉川 陽文、服部 剛志、北尾 康子、堀 修
  • 学会等名: 日本解剖学会第74回中部支部学術集会
  • 発表場所: 金沢大学宝町キャンパス(石川県、金沢市)
  • 年月日: 2014-10-11 – 2014-10-12
• [学会発表] Ndrg2の欠損は脳虚血後の神経障害を悪化させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 宝田 美佳、吉川 陽文、服部 剛志、北尾 康子、堀 修
  • 学会等名: 第57回日本神経化学会大会・第36回日本生物学的精神医学会 合同年会
  • 発表場所: 奈良県文化会館・奈良県新公会堂(奈良県、奈良市)
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] Ndrg2 regulates blood-brain barrier permeability in a mouse model of focal cerebral ischemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mika Takarada-Iemata., Akifumi Yoshikawa, Yasuko Kitao., Jun-ichi Hamada., Osamu Hori.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Miyakomeese(Kyoto, Japan)
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [学会発表] Ndrg2による脳損傷後のアストロサイト活性化調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宝田 美佳、毛塚 大、武市 敏明、北尾 康子、堀 修
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター (仙台)
• [学会発表] Ndrg2は脳損傷後のアストロサイト活性化を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 宝田 美佳、毛塚 大、武市 敏明、北尾 康子、堀 修
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都国際会議場 (京都）
• [学会発表] The role of Ndrg2 on astroglial activation in stab wound injury model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takarada-Iemata M., Kezuka D., Takeichi T., Kitao Y., Hori O.
  • 学会等名: ISN and ASN 24th Biennial Joint Meeting
  • 発表場所: Cancun center (Cancun, Mexico)