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膵島の発生・新生における血管神経ワイヤリング形成とリモデリングの機構の解析

公募研究

研究領域血管ー神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構
研究課題/領域番号 25122708
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関名古屋大学

研究代表者

林 良敬  名古屋大学, 環境医学研究所, 准教授 (80420363)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円)
2014年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2013年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
キーワードグルカゴン / 糖尿病 / 細胞増殖制御 / 液性因子 / ランゲルハンス島 / インスリン / 自律神経 / 細胞増殖 / 神経内分泌腫瘍 / 基底膜 / 発生分化
研究実績の概要

グルカゴン遺伝子欠損モデル動物(GCGKO:グルカゴン-GFPノックインマウスのホモ接合体)においては、GFP陽性α細胞過形成にともなって膵島への神経分布が乏しく、血管の形態にも異常がみとめられることが明らかとなった。GFP陽性α細胞過形成が液性因子に促進されているのか、神経性のシグナルにより促進されているかを明らかとするために、GCGKOから単離したGFP陽性細胞塊をGCGKOおよび対照群の腎臓被膜下に移植する実験を行った。4週間後に移植された臓器を解析した結果、GCGKOにおいてはGFP陽性細胞の増殖が認められた一方で、対照群に移植された細胞の増殖はほとんどみとめられなかった。
以上の結果から、α細胞の増殖は液性因子により制御されていることが強く示唆された。また肝臓特異的にグルカゴン受容体を欠損する動物においてもα細胞の過形成が生じるという海外からの報告を合わせると、この液性因子は肝臓に由来すると考えられた。成獣GCGKO肝臓において特異的に増加/減少する因子を、α細胞増殖促進因子/抑制因子の候補として、出生直後から生後一週間の時期の肝臓における遺伝子発現を解析した。また、この時期におけるα細胞増殖・血管・神経のワイヤリングを解析した。
ワイヤリング解析においてはCUBIC法による組織透明化とWhole-mount免疫組織化学法を組み合わせることが、膵島形成過程における血管・神経ワイヤリングの三次元的理解に極めて有用であることが明らかとなった。一方、出生前後の肝臓での遺伝子発現は、成獣肝臓におけるパターンと、大きく異なり、成獣においてGCGKOと対照群の間で発現に大きな差を示した遺伝子の多くでは、その差は小さくなっていた。今後、α細胞増殖制御因子の探索を進めるにあたって、発達期と成獣ではα細胞の増殖制御機構が異なる可能性を踏まえる必要があると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2015 2014 2013

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (16件) (うち招待講演 8件)

  • [雑誌論文] Fatty acid binding protein 5 (FABP5) regulates diet-induced obesity (DIO) via GIP secretion from enteroendocrine K-cells in response to fat ingestion.2015

    • 著者名/発表者名
      Shibue, K., Yamane, S., Harada, N., Hamasaki, A., Suzuki, K., Joo, E., Iwasaki, K., Nasteska, D., Harada, T., Hayashi, Y., Adachi, Y., Owada, Y., Takayanagi, R. and Inagaki, N.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Endocrinol Metab

      巻: 308 号: 7 ページ: 583-591

    • DOI

      10.1152/ajpendo.00543.2014

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] KATP channel as well as SGLT1 participates in GIP secretion in the diabetic state2014

    • 著者名/発表者名
      Ogata H, Seino Y, Harada N, Iida A, Suzuki K, Izumoto T, Ishikawa K, Uenishi E, Ozaki N, Hayashi Y, Miki T, Inagaki N, Tsunekawa S, Hamada Y, Seino S, Oiso Y
    • 雑誌名

      J Endocrinol

      巻: 222 号: 2 ページ: 191-200

    • DOI

      10.1530/joe-14-0161

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Glucagon is essential for adaptive thermongenesis in brown adipose tissue.2014

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita K, Ozaki N, Takagi Y, Murata Y, Oshida Y, Hayashi Y
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 155 号: 9 ページ: 3484-3492

    • DOI

      10.1210/en.2014-1175

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Activation of the RhoB Signaling Pathway by Thyroid Hormone Receptor β in Thyroid Cancer Cells.2014

    • 著者名/発表者名
      Ichijo S, Furuya F, Shimura H, Hayashi K, Kobayashi T, Kitamura K.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 9 号: 12 ページ: e116252-e116252

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0116252

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Low temperature-induced circulating triiodothyronine accelerates seasonal testicular regression.2014

    • 著者名/発表者名
      K. Ikegami, Y. Atsumi, E. Yorinaga, H. Ono, I. Murayama1, Y. Nakane, W. Ota, N. Arai, A. Tega, M. Iigo, V. M. Darras, K. Tsutsui, Y. Hayashi, S. Yoshida and T. Yoshimura
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 56 号: 2 ページ: 647-659

    • DOI

      10.1210/en.2014-1741

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Sensory and motor physiological functions are impaired in gastric inhibitory polypeptide receptor deficient mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Okawa T, Kamiya H, Himeno T, Seino Y, Tsunekaw S, Hayashi Y, Harada N, Yamada Y, Inagarki N, Seino Y, Oiso Y, Nakamura J
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Investigation

      巻: 5(1) 号: 1 ページ: 31-37

    • DOI

      10.1111/jdi.12129

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Aristaless-related homeobox plays a key role in hyperplasia of the pancreas islet α-like cells in mice deficient in proglucagon-derived peptides2013

    • 著者名/発表者名
      Xu S, Hayashi Y, Takagishi Y, Itoh M, Murata Y
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 8 号: 5 ページ: e64415-e64415

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0064415

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hyperthyroidism due to thyroid stimulating hormone secretion after surgery for Cushing’s syndrome: a novel cause of the syndrome of inappropriate secretion of thyroid stimulating hormone.2013

    • 著者名/発表者名
      Tamada D, Onodera T, Kitamura T, Yamamoto Y, Hayashi Y, Murata Y, Otsuki M, Shimomur I
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism

      巻: 98(7) 号: 7 ページ: 2656-62

    • DOI

      10.1210/jc.2013-2135

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 膵島とグルカゴンシグナル―グルカゴンKOマウスによる解析―2013

    • 著者名/発表者名
      林 良敬、清野祐介、尾崎信暁
    • 雑誌名

      Diabetes Frontier

      巻: 5(24) ページ: 550-4

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Visualization of pancreatic islets using a decolorization technique.2015

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Y
    • 学会等名
      2nd International Symposium 2015, Neuro-Vascular Wiring.
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2015-01-28 – 2015-01-30
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] グルカゴンによる膵島内分泌細胞の分化増殖制御 シンポジウム「膵内分泌細胞の可塑性を制御するシグナルネットワーク」2014

    • 著者名/発表者名
      林 良敬
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Glucagon-GFP knock-in mice, a model to analyze development, differentiation and proliferation of isletα-cells and intestinal L-cells.2014

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Y
    • 学会等名
      熊本医学・生物化学国際シンポジウム「幹細胞制御と臓器再建」
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      2014-09-04 – 2014-09-05
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Pancreatic neuroendocrine tumors in mice deficient in glucagon gene.2014

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Y, Takano Y, Kasai K, Imai T, Murata Y
    • 学会等名
      ICE/ENDO 2014, The 16th International Congress of Endocrinology/ The 96th Endocrine Society Annual Meeting
    • 発表場所
      米国
    • 年月日
      2014-06-21 – 2014-06-24
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Diabetes in the absence of glucagon. In Symposium “Glucagon Renaissance in Osaka”2014

    • 著者名/発表者名
      Ozaki N, Seino Y, Hayashi Y
    • 学会等名
      第57回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2014-05-22 – 2014-05-24
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グルカゴンと代謝制御. -シンポジウム“恒常性維持のためのホルモン分泌調節”-2014

    • 著者名/発表者名
      林 良敬
    • 学会等名
      第87回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2014-04-24 – 2014-04-26
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Vascular basement membrane in developing islets of Langerhans in the presence or absence of proglucagon-derived peptides.2014

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Y
    • 学会等名
      The 18th International Vascular Biology Meeting
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2014-04-14 – 2014-04-17
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Vascular basement membrane in developing islets of Langerhans in the presence or absence of proglucagon-derived peptides.2014

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Hayashi
    • 学会等名
      The 18th International Vascular Biology Meeting
    • 発表場所
      京都市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 褐色脂肪組織の熱産生におけるグルカゴンの役割の解明-グルカゴン遺伝子欠損マウスの解析-2014

    • 著者名/発表者名
      木下佳大,尾崎信暁,高木祐輔,村田善晴,押田芳治,林 良敬
    • 学会等名
      第28回第日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
    • 発表場所
      宮崎市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Metabolism and islet “α”-cell hyperplasia in mice deficient in proglucagon-derived peptides.2013

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Hayashi
    • 学会等名
      第56回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      熊本市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] プログルカゴン由来ペプチドと代謝制御異常. キックオフシンポジウム2013

    • 著者名/発表者名
      林 良敬
    • 学会等名
      キックオフシンポジウム ゲノム・エピゲノム解析による生活習慣病の病態解明とその制御を目指した分子標的の探索研究プロジェクト
    • 発表場所
      群馬大学
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グルカゴン遺伝子欠損動物モデル相同遺伝性内分泌疾患は存在するか?2013

    • 著者名/発表者名
      林 良敬
    • 学会等名
      第19回Kansai Diabetes Mellitus Federation研究会
    • 発表場所
      大阪市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グルカゴン遺伝子とランゲルハンス島内分泌細胞の増殖2013

    • 著者名/発表者名
      林 良敬
    • 学会等名
      第1回岳南DM Specialist懇話会
    • 発表場所
      富士市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グルカゴン欠損動物モデルにおける膵島内分泌細胞の増殖と神経内分泌腫瘍2013

    • 著者名/発表者名
      林 良敬
    • 学会等名
      第225回 発生研セミナー
    • 発表場所
      熊本大学
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] プログルカゴン遺伝子GFPノックインマウスにおける膵β細胞由来GIPの分泌機構の解析2013

    • 著者名/発表者名
      清野祐介, 尾崎信暁, 深見亜矢子, 尾方秀忠, 飯田淳史, 藤谷 淳, 大川哲司, 石川孝太, 泉本貴子, 上西栄太, 三木隆司, 清野 進, 恒川 新, 林 良敬, 大磯ユタカ, 濱田洋司
    • 学会等名
      第56回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      熊本市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] プログルカゴン由来ペプチド欠損マウスは、高脂肪食負荷により耐糖能は悪化するが肥満抵抗性を示す.2013

    • 著者名/発表者名
      高木祐輔、尾崎信暁、木下佳大、清野祐介、村田善晴、押田芳治、林 良敬
    • 学会等名
      第25回分子糖尿病学シンポジウム
    • 発表場所
      大阪市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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