交感神経による血管支配におけるephrin-A1の機能解析

• 研究領域: 血管ー神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構
• 研究課題/領域番号: 25122716
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 家口 勝昭 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (90586348)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円); 2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
• キーワード: 交感神経 / 転移 / 腫瘍 / カテコラミン / ノルアドレナリン / ノルエピネフリン / 造血幹細胞

研究実績の概要

交感神経は心拍数や血圧を調節する重要な生理機能を担う器官である。交感神経と血管は密接に連動し生理機能を調節しており、過度の交感神経の活性化は脳卒中や高血圧などの様々な生活習慣病を引き起こすと考えられている。交感神経はストレス受容器でもあることから種々のストレスによる血管への影響に着目し、ストレスが引き起こす血管の機能的・組織学的変化が誘引する疾患における交感神経と血管の連関機能の解明を目指し、本研究では血行性転移における交感神経の機能解析を行った。
マウスの皮下に腫瘍細胞を移植した担がんマウスにストレスを与えると転移が亢進する。一方、6-OHDAの投与により交感神経を除去した担がんマウスでは転移は顕著に減少した。また、交感神経の阻害薬であるβ遮断薬を一年以上服用していると非服用者と比較して顕著に生存延長に有意な差がある。転移における交感神経の機能を転移予定臓器で解析を行うと転移前微小環境形成が低下していることが明らかとなった。また、交感神経阻害薬であるPropranololの担がんマウスへの投与により、原発巣においては血管新生の阻害、および腫瘍増殖の遅延がみられた。しかしながら、血管新生関連分子を網羅的に定量PCR法で発現解析を行ったが既知の分子群では有意な差を示す血管新生関連分子は同定できなかった。腫瘍増殖の遅延については細胞増殖関連細胞内シグナル伝達分子を解析したところ、細胞の生存、増殖に関連する分子群の活性化レベルの低下が見られた。今後、肺における転移前微小環境形成における交感神経の機能を明らかにし、交感神経阻害薬の転移への有効性を明らかにしていきたい。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Human serum amyloid A3 (SAA3) protein, expressed as a fusion protein with SAA2, binds the oxidized low density lipoprotein receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Ieguchi K, Sawamura T, Maru Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10(3) 号: 3 ページ: e0118835-e0118835
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118835
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LINGO-1 Protein Interacts with the p75 Neurotrophin Receptor in Intracellular Membrane Compartments (2015)
  • 著者名/発表者名: Meabon JS, De Laat R, Ieguchi K, Wiley JC, Hudson MP, Bothwell M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290(15) 号: 15 ページ: 9511-20
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.608018
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZFC3H1, a Zinc Finger Protein, Modulates IL-8 Transcription by Binding with Celastramycin A, a Potential Immune Suppressor (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Ieguchi K, Coin F, Kato Y, Kikuchi H, Oshima Y, Kurata S, Maru Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 30 号: 9 ページ: e108957-e108957
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0108957
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ADAM12-cleaved ephrin-A1 contributes to lung metastasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi K, Tomita T, Omori T, Komatsu A, Deguchi A, Masuda J, Duffy SL, Coulthard MG, Boyd A, Maru Y.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 未定 号: 17 ページ: 2179-90
  • DOI: 10.1038/onc.2013.180
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] がん転移における炎症と血管新生 (2014)
  • 著者名/発表者名: 家口勝昭、丸義朗
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 69(3) ページ: 349-55
• [雑誌論文] An integrin binding-defective mutant of insulin-like growth factor-1 (R36E/R37E IGF1) acts as a dominant-negative antagonist of the IGF1 receptor (IGF1R) and suppresses tumorigenesis but still binds to IGF1R (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Ieguchi K, Cedano-Prieto DM, Fong A, Wilkerson C, Chen JQ, Wu M, Lo SH, Cheung AT, Wilson MD, Cardiff RD, Borowsky AD, Takada YK, Takada Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 288 号: 27 ページ: 19593-19603
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.470872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ephrin-A1 expression induced by S100A8 is mediated by the toll-like receptor 4 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi K, Omori T, Komatsu A, Tomita T, Deguchi A, Maru Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 440(4) 号: 4 ページ: 623-629
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.09.119
  • 査読あり
• [学会発表] Role of the sympathetic nervous system in lung metastasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi, K. and Maru Y
  • 学会等名: 2nd International symposium 2015 “Neuro-Vascular wiring”
  • 発表場所: 関西セミナーハウス（京都府・左京区）
  • 年月日: 2015-01-18
• [学会発表] Breakdown of the Eph/ephrin system in vascular endothelial cells causes lung metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi, K., Tomita, T. and Maru, Y
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都市勧業館みやこめっせ（京都府・左京区）
  • 年月日: 2014-04-16
• [学会発表] ADAM12-cleaved ephrin-A1 contributes to lung metastasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi Katsuaki, Tomita Takeshi, Yoshiro Maru
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜