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モヤモヤ病タンパク質ミステリンによる血管・神経形成の制御

公募研究

研究領域血管ー神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構
研究課題/領域番号 25122717
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関京都産業大学

研究代表者

森戸 大介  京都産業大学, 総合生命科学部, 研究員 (20514251)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2013年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
キーワードミステリン / モヤモヤ病 / ゼブラフィッシュ / RNF213 / mysterin / ユビキチン / AAA+ ATPアーゼ
研究実績の概要

モヤモヤ病は日本人に多く認められる脳血管疾患で、脳底部内頸動脈分岐部における血管の狭窄・閉塞による重篤な虚血症状、および側副血管からの出血を特徴とする。一部の患者は家族性の病歴を示すことから、遺伝因子の関与が疑われてきたが、我々は初めての確実な遺伝因子として新規遺伝子ミステリンを単離した。ミステリン遺伝子は2つのAAA+ドメインとユビキチンリガーゼドメインを含む591 KDaの巨大なタンパク質をコードしていた。稀なミスセンスSNPによってミステリンC末端付近のアルギニンがリジンに替わることにより、モヤモヤ病発病率は約100~200倍程度上昇していた。これまで、ゼブラフィッシュを用いた検討により、ミステリンが生理的な血管新生・血管パターン形成に必須であることを示していたが、ミステリンの組織発現はユビキタスであり、血管以外の組織における役割が明確でなかった。今回、ゼブラフィッシュにおける広範なノックダウン、および組織特異的レスキュー実験を行ったところ、ミステリンが神経・筋発生においても必須の役割を果たしており、ミステリンのノックダウンにより顕著な運動機能低下、およびその結果として孵化障害が引き起こされることが明らかとなった。さらに、種々の変異体を用いたレスキュー実験の結果から、ミステリンが生理機能を果たすためには、AAA+ ATPアーゼ活性とユビキチンリガーゼ活性の両方が必須であることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2015 2014 2013

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Moyamoya disease-associated protein mysterin/RNF213 is a novel AAA+ AT Pase, which dynamically changes its oligomeric state2014

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Morito, Kouki Nishikawa, Jun Houseki, Akira Kitamura, Yuri Kotani, Kazumi Kiso, Masataka Kinjo, Yoshimori Fujiyoshi & Kazuhiro Nagata
    • 雑誌名

      SCIENTIFIC REPORTS

      巻: Vol. 4 号: 1 ページ: 4442-4442

    • DOI

      10.1038/srep04442

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Downregulation of Securin by the variant RNF213 R4810K (rs112735431, G>A) reduces angiogenic activity of induced pluripotent stem cell-derived vascular endothelial cells from moyamoya patients.2013

    • 著者名/発表者名
      Hitomi T, Habu T, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Osafune K, Taura D, Sone M, Asaka I, Ameku T, Watanabe A, Kasahara T, Sudo T, Shiota F, Hashikata H, Takagi Y, Morito D, Miyamoto S, Nakao K, Koizumi A.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 438(1): 号: 1 ページ: 13-19

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.07.004

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] モヤモヤ病の鍵因子 巨大ATPアーゼ/ユビキチンリガーゼ・ミステリンの構造と機能2015

    • 著者名/発表者名
      森戸大介
    • 学会等名
      京都大学大学院理学研究科 動物学セミナー
    • 発表場所
      京都大学理学部(京都市)
    • 年月日
      2015-01-13
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] モヤモヤ病タンパク質ミステリンの構造と機能2014

    • 著者名/発表者名
      森戸大介
    • 学会等名
      第36回日本生物学的精神医学会・第57回日本神経化学会大会 合同年会
    • 発表場所
      奈良県立新公会堂(奈良市)
    • 年月日
      2014-09-30
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Structure and function of moyamoya disease-associated AAA+ ATPase/ubiquitin ligase mysterin2013

    • 著者名/発表者名
      Morito D, Kotani Y, Nishikawa K, Hoseki J, Yamazaki S, Iemura S, Natsume T, Takashima S, Fujiyoshi Y, Nagata K
    • 学会等名
      The 35th Naito Conference: The Ubiquitin Proteasome System
    • 発表場所
      Chateraise Gateaux Kingdom Sapporo, Sapporo, Japan
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Protential dynamic equilibrium of moyamoya disease-associated AAA+ ATPase mysterin.2013

    • 著者名/発表者名
      Morito D, Nishikawa K, Hoseki J, Kitamura A, Kotani Y, Kinjo M, Fujiyoshi Y, Nagata K
    • 学会等名
      EMBO workshop”AAA+ proteins:from mechanism and disease to targets”
    • 発表場所
      Commundo Tagungshotel, Neuss, Germany
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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