神経幹細胞の分化開始を決める分子機構の解明

• 研究領域: 神経細胞の多様性と大脳新皮質の構築
• 研究課題/領域番号: 25123706
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 等 誠司 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (70300895)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2014年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2013年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 神経幹細胞 / エピゲノム修飾 / ヒストンH2B / モノユビキチン化

研究実績の概要

神経幹細胞は、大脳新皮質を構築する大量の神経細胞・グリア細胞の全ての起源であり、発生過程に沿って神経幹細胞自身が指数関数的に数を増やす増殖期、神経細胞を産生する時期、胎生後期のオリゴデンドロサイト系譜細胞を産出する時期、次いで胎生後期から生後のアストロサイト産生期と、性質を大きく変化させる。また、胎生期から生後にかけて神経幹細胞の細胞周期は著しく伸長し、成体脳ではほぼ細胞分裂が停止した状態へと移行する。神経幹細胞の分化能力や細胞周期の変化は、大脳新皮質の多様な神経細胞・グリア細胞の産生に深く関わると考えられているが、その分子メカニズムは全くわかっていない。本研究では、神経幹細胞の未分化性の維持に関与し、しかも細胞周期を制御している因子として、Bre1aおよびKlf5遺伝子を取り上げ、その機能解析を行うものである。
平成25年度にはBre1a遺伝子の機能解析を行ったので、平成26年度は主にKlf5遺伝子の機能を解析した。子宮内電気穿孔法を用い、Klf5遺伝子を胎仔期大脳新皮質の神経幹/前駆細胞に過剰発現/機能喪失したところ、神経幹/前駆細胞でKlf5遺伝子の過剰発現によって未分化性が保たれ、細胞増殖が亢進するのに対し、Klf5遺伝子ノックダウンでは分化が促進されることがわかった。これらの結果は、Klf5遺伝子の神経幹/前駆細胞特異的なコンディッショナルノックアウトマウスの解析でも支持された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Heterozygous Polg mutation causes motor dysfunction due to mtDNA deletions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fuke S, Kametani M, Yamada K, Kasahara T, Kubota-Sakashita M, Kujoth GC, Prolla TA, Hitoshi S, Kato T
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 1 号: 11 ページ: 909-920
  • DOI: 10.1002/acn3.133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Determination of major sialylated N-glycans and identification of branched sialylated N-glycans that dynamically change their content during development in the mouse cerebral cortex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Torii T, Yoshimura T, Narumi M, Hitoshi S, Takaki Y, Tsuji S, Ikenaka K
  • 雑誌名: Glycoconjugate Journal 巻: 31(9) ページ: 671-683
  • DOI: 10.1007/s10719-014-9566-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms for interferon-α-induced depression and neural stem cell dysfunction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zheng LS, Hitoshi S, Kaneko N, Takao K, Miyakawa T, Tanaka Y, Xia H, Kalinke U, Kudo K, Kanba S, Ikenaka K, Sawamoto K.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 3(1) 号: 1 ページ: 73-84
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bre1a, a histone H2B ubiquitin ligase, regulates the cell cycle and differentiation of neural precursor cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishino Y, Hayashi Y, Naruse M, Tomita K, Sanbo M, Fuchigami T, Fujiki R, Hirose K, Toyooka Y, Fujimori T, Ikenaka K, Hitoshi S.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 34 号: 8 ページ: 3067-78
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3832-13.2014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Lewis X-related α1,3-Fucosyltransferase, Fut10, Is Required for the Maintenance of Stem Cell Populations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kumar A, Torii T, Ishino Y, Muraoka D, Yoshimura T, Togayachi A, Narimatsu H, Ikenaka K, Hitoshi S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 号: 40 ページ: 28859-28868
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.469403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regenerative strategy for autoimmune neurological diseases using neural stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi S, Shimizu T, Ikenaka K
  • 雑誌名: Nihon Rinsho 巻: 71 ページ: 795-800
  • NAID: 40019678448
• [学会発表] 神経幹細胞からオリゴデンドロサイト系譜細胞が産生される分子機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 等 誠司, 成瀬雅衣, 池中一裕
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会･第92回日本生理学会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] The Lewis X-related α1,3-fucosyltransferase, Fut10, is required for the maintenance of stem cell populations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi S, Fuke S, Kumar A, Ikenaka K
  • 学会等名: Society for Glycobiology & Japanese Society of Carbohydrate Research 2014 Joint Annual Meeting
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 2014-11-16 – 2014-11-19
• [学会発表] Relationship between cortical neurogenesis and mood; a study of primate. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Fuke S, Fuchigami T, Koyama N, Tatebayashi Y, Hitoshi S
  • 学会等名: 第57回日本神経化学会, 第36回日本生物学的精神医学会 合同年会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of the mono-ubiquitylation of histone H2B associated with differentiation into neural stem cell linage. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fuke S, Ishino Y, Hayashi Y, Nakabayashi K, Ikenaka K, Hitoshi S
  • 学会等名: 第57回日本神経化学会, 第36回日本生物学的精神医学会 合同年会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] The effects of maternal separation on the anxiety- and fear-related behavior in the mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyama N, Jia X, Hitoshi S
  • 学会等名: 第37回日本神経科学学会 (Neuroscience 2014)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 恐怖回避モデルの動物モデル探索のための予備的研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小山なつ, 賈 暁静, 福家 聡, 等 誠司
  • 学会等名: 第36回日本疼痛学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-21
• [学会発表] Epigenetic mechanisms underlying the generation and differentiation of neural stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi S, Hayashi Y, Fuchigami T, Fuke S, Ishino Y, Ikenaka K
  • 学会等名: 12th Annual Meeting of the International Society for Stem Cell Research
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-18 – 2014-06-21
• [学会発表] Role of Kruppel-like factor 5 in the proliferation and radial migration of neural precursor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuchigami T, Hayashi Y, Ema M, Kuroda A, Hitoshi S
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Epigenetics underlying the maintenance of neural stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi S
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic mechanisms underlying the generation and maintenance of mammalian neural stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi S
  • 学会等名: 第７回エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良
  • 招待講演
• [備考] 統合臓器生理学部門 研究内容
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqphysi1/physiol1/research/index-re.html
• [備考] Bre1aによる神経幹細胞の維持機構
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqphysi1/physiol1/research/bre1a.html