体細胞での染色体不安定性の誘導における癌精巣抗原の役割

• 研究領域: ゲノムアダプテーションのシステム的理解
• 研究課題/領域番号: 25125705
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 細谷 紀子 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00396748)
• 研究期間 (年度): 2013-06-28 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2014年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2013年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 癌 / 染色体不安定性

研究実績の概要

生殖細胞と癌細胞において特異的に発現する「癌精巣抗原」が体細胞における染色体不安定性の誘導に果たす役割を解明するため、癌精巣抗原であるシナプトネマ複合体形成分子SYCP3とSYCE2について、体細胞を用いた機能解析を行った。
我々は既に、シナプトネマ複合体形成分子SYCP3が体細胞において遺伝性癌抑制遺伝子産物BRCA2と複合体を形成して相同組換え修復によるDNA二本鎖切断修復を阻害して染色体不安定性を誘導することを報告している。前年度までに、SYCP3とBRCA2の複合体形成によって相同組換え修復が抑制されるメカニズムを明らかにするために、BRCA2におけるSYCP3との相互作用部位の解析を進め、BRCA2のN末側とC末側の2箇所に、SYCP3との相互作用領域があることを同定した。今年度は、引き続き、SYCP3およびBRCA2の組換え蛋白の作製を行い、in vitro binding assayにより、SYCP3とBRCA2のN末端が直接結合することを明らかにした。
シナプトネマ複合体形成分子SYCE2については、前年度までに、体細胞においてDNA損傷応答の活性化とDNA二本鎖切断修復の亢進をもたらすことが示唆されていた。今年度、DR-GFPアッセイやDNA二本鎖切断末端結合解析を行い、SYCE2が相同組換え修復と非相同末端結合の両経路の修復効率を上昇させることを明らかにした。また、DNA損傷応答が活性化する背景を調べるために、SYCE2発現細胞におけるヒストンの翻訳後修飾やクロマチン構造の変化の有無について解析を進めた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The DNA damage responses: important determinants of the biological responses to radiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosoya N, Miyagawa K
  • 雑誌名: Journal of Integrated Creative Studies 巻: 1(1)
  • NAID: 120005650267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting DNA damage response in cancer therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoya N, Miyagawa K
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 号: 4 ページ: 370-388
  • DOI: 10.1111/cas.12366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 乳癌関連分子BRCA2のDNA損傷修復能の制御メカニズムの解明と新たな治療法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 細谷紀子
  • 雑誌名: 女性健康科学研究会会誌 巻: 3(1) ページ: 53-56
• [雑誌論文] Anti-tumor activity of olaparib, a poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, in cultured endometrial carcinoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Miyasaka, K. Oda, Y. Ikeda, O. Wada-Hiraike, T. Kashiyama, A. Enomoto, N. Hosoya, T. Koso, T. Fukuda, K. Inaaba, K. Sone, Y. Uehara, R. Kurikawa, K. Nagasaka, Y.Matsumoto, T. Arimoto, S. Nakagawa, H. Kuramoto, K. Miyagawa, T. Yano, K. Kawana, Y. Osuga, T. Fujii.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 14 号: 1 ページ: 179-179
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-179
  • 査読あり
• [学会発表] シナプトネマ複合体形成分子SYCE2の体細胞発現は放射線抵抗性を誘導する。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細谷紀子、小野雅人、宮川清
  • 学会等名: 第17回癌治療増感研究シンポジウム
  • 発表場所: 奈良文化会館（奈良県）
  • 年月日: 2015-02-07
• [学会発表] The role of non-mutational processes in regulating DNA damage responses in cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: 細谷紀子、宮川清
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] 減数分裂特異的分子SYCE2の体細胞発現によるDNA損傷抵抗性の誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 細谷紀子、宮川清
  • 学会等名: 第130回小児血液腫瘍免疫懇話会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京都）
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] がん精巣抗原によるATMの活性制御とがんの病態における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 細谷紀子
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第57回大会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県）
  • 年月日: 2014-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] The cancer-testis antigen SYCE2 promotes DNA double-strand break repair through activation of ATM (2014)
  • 著者名/発表者名: 細谷紀子、宮川清
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-27
• [学会発表] 医学研究へのいざない ～DNAから生命現象・病気まで～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 細谷紀子
  • 学会等名: 第8回高校生理科研究発表会
  • 発表場所: 千葉大学（千葉県）
  • 年月日: 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] がん精巣抗原SYCE1の体細胞発現によるDNA損傷抵抗性の誘導
  • 著者名/発表者名: 細谷紀子, 藤井義大、宮川清
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド・神戸国際会議場・神戸国際展示場・神戸ポートピアホテル（兵庫県）
• [学会発表] 減数分裂特異的分子SMC1betaは、体細胞において、コヒーシンと干渉し、DNAの二重鎖切断の修復を阻害する
  • 著者名/発表者名: 後藤悌、細谷紀子、宮川清
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）