脂肪蓄積を制御する新規エピゲノム制御機構の解明

• 研究領域: 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
• 研究課題/領域番号: 25126704
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 稲垣 毅 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (10507825)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2014年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2013年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: エピゲノム / FBXL10 / ポリコーム複合体 / Pparg / 白色脂肪 / 脂肪細胞分化 / 糖脂質代謝 / Fbxl10 / 肥満

研究実績の概要

エピゲノム制御因子の一つであるFBXL10は高脂肪食負荷マウスの白色脂肪で高発現をきたすほかに、白色脂肪細胞分化過程における２回のクローナルエクスパンジョン期において高発現をきたす。今回FBXL10が白色脂肪細胞分化を制御する分子機構を解明するための検討を行った。Fbxl10を強制発現した3T3-L1脂肪前駆細胞においては、3T3-L1脂肪前駆細胞の分化過程における２回目のクローナルエクスパンジョン期の細胞増殖が起こらず、脂肪細胞分化が抑制されていた。この脂肪細胞分化抑制機構は、FBXL10のF-boxドメインとLRRドメインに依存しており、FBXL10はこれらのドメイン依存性にRING1B、SKP1、BCOR、PCGF1からなるポリコーム抑制複合体（PRC1複合体）に結合していた。そのため、野生型のFbxl10を強制発現した3T3-L1脂肪前駆細胞のほかに、F―boxドメインを欠損したFbxl10を強制発現した3T3-L1脂肪前駆細胞、通常の3T3-L1脂肪前駆細胞の3種の細胞を準備し、分化誘導後の2回目のクローナルエクスパンジョン期におけるRING1BのChIPシークエンス法を行うことでFBXL10依存性のPRC1複合体のリクルートメントを検討した。その結果、遺伝子発現がFbxl10の発現によって1.5倍以上変化している遺伝子のうち、野生型のFbxl10のみに依存してRING1Bが遺伝子領域にリクルートされてくる遺伝子としてCdk1やUhrf1、Pparg1やPparg2等が見出された。これらの遺伝子はそれぞれ細胞周期制御遺伝子や脂肪細胞分化のマスター制御因子であることから、FBXL10がPRC1複合体を形成することで遺伝子発現調節を抑制し、脂肪細胞分化を制御しているという新規の機構が明らかになった。本研究の成果を論文にまとめ、JBC誌において発表した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] JMJD1A is a signal-sensing scaffold that regulates acute chromatin dynamics via SWI/SNF association for thermogenesis Nature Communications Accepted for publication (2015)
  • 著者名/発表者名: Abe Y., Rozqie R., Matsumura Y., Kawamura T., Nakaki R., Tsurutani Y., Tanimura-Inagaki K., Shiono A., Magoori K., Nakamura K., Ogi S., Kajimura S., Kimura H., Tanaka T., Fukami K., Osborne T.F., Kodama T., Aburatani H., Inagaki T.*, Sakai J.* (*Corresponding author)
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The FBXL10/KDM2B Scaffolding Protein Associates with Novel Polycomb Repressive Complex-1 to Regulate Adipogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inagaki T, Iwasaki S, Matsumura Y, Kawamura T, Tanaka T, Abe Y, Yamasaki A, Tsurutani Y, Yoshida A, Chikaoka Y, Nakamura K, Magoori K, Nakaki R, Osborne TF, Fukami K, Aburatani H, Kodama T, Sakai J
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 7 ページ: 4163-77
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.626929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PPARβ/δ activation of CD300a controls intestinal immunity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Tahara-Hanaoka S, Nabekura T, Ikeda K, Jiang S, Tsutsumi S, Inagaki T, Magoori K, Higurashi T, Takahashi H, Tachibana K, Tsurutani Y, Raza S, Anai M, Minami T, Wada Y, Yokote K, Doi T, Hamakubo T, Auwerx J, Gonzalez FJ, Nakajima A, Aburatani H, Naito M, Shibuya A, Kodama T, Sakai J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 5412-5412
  • DOI: 10.1038/srep05412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪細胞における新規エピゲノム制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲垣毅、阿部陽平、Rozqie Royhan、松村欣宏、川村猛、仲木竜、鶴谷悠也、谷村恭子、田中十志也、児玉龍彦、油谷浩幸、酒井寿郎
  • 学会等名: 第５２回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 京都みやこめっせ
  • 年月日: 2015-04-11
  • 招待講演
• [学会発表] FBXL10によるエピゲノム複合体を介した脂肪細胞分化調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 毅、岩崎 聡、松村欣宏、川村 猛、阿部陽平、吉田文乃、中村加奈子、馬郡健太、仲木 竜、田中十志也、児玉龍彦、油谷浩幸、酒井寿郎
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会 （ワークショップ）
  • 発表場所: 横浜市パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] エネルギー代謝を制御するJMJD1Aによる新規のエピゲノム制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 毅
  • 学会等名: 第１４回 Islet Biology 研究会
  • 発表場所: 東京都千代田区都市センター
  • 年月日: 2014-08-02
  • 招待講演
• [学会発表] JMJDIA Regulates Metabolic Gene Expression by Mediating Long-Range Genomic Interactions in Response to β-Adrenergic Stimulation (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 毅
  • 学会等名: 第４６回日本動脈硬化学会総会・学術集会 (English session)
  • 発表場所: 東京都新宿区京王プラザホテル
  • 年月日: 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of energy expenditure mediated by post-transcriptional modifications of Jmjd1a
  • 著者名/発表者名: 稲垣毅、阿部陽平、鶴谷悠也、ロイハンロズキ、川村猛、、松村欣宏、酒井寿郎
  • 学会等名: 第１０回インスリン抵抗性とメタボリックシンドローム研究会
  • 発表場所: 東京都新宿区
• [学会発表] エピゲノムと核内受容体を介した代謝調節
  • 著者名/発表者名: 稲垣 毅
  • 学会等名: 糖尿病・内分泌ステップアップセミナー2013
  • 発表場所: 長野県松本市
  • 招待講演
• [学会発表] Fbxl10 controls adipogenesis through inhibiting clonal expansion by forming an epigenetic regulator complex
  • 著者名/発表者名: 稲垣毅、岩崎聡、川村猛、阿部陽平、吉田文乃、中村加奈子、馬郡健太、田中十志也、松村欣宏、酒井寿郎
  • 学会等名: International Symposium on Transcriptional and Metabolism
  • 発表場所: 兵庫県淡路島
• [備考] 稲垣毅 東京大学代謝医学分野酒井研究室
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/member/inagaki.html
• [備考] 東京大学先端科学技術研究センター 研究者プロフィール
  • URL: http://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/people/staff-inagaki_takeshi.html
• [備考] LSBM 稲垣毅
  • URL: http://www.lsbm.org/staff/inagaki.html
• [備考] 稲垣毅 東京大学代謝医学分野酒井研究室
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/member/inagaki.html
• [備考] 東京大学先端科学技術研究センター 研究者プロフィール
  • URL: http://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/people/staff-inagaki_takeshi.html
• [備考] ＬＳＢＭ 稲垣毅
  • URL: http://www.lsbm.org/staff/inagaki.html