新しいモデル動物を用いたNASH発症の分子機構の解明

• 研究領域: 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
• 研究課題/領域番号: 25126705
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 菅波 孝祥 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50343752)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2014年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2013年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝炎 / マクロファージ / 慢性炎症 / 線維化 / 異所性脂肪

研究実績の概要

１）肝臓CLS形成の分子機構に関する研究；
ケモカイン受容体CCR2を欠損するマウスの骨髄をMC4R-KOマウスに移植したところ、脂肪組織CLS形成を伴う慢性炎症性変化は顕著に抑制されたが、肝臓CLS形成や肝線維化は全く抑制されなかった。脂肪組織CLSと肝臓CLSは、ともにF4/80(+):CD11c(+)マクロファージで構成されるが、マクロファージの由来や動態に差異を認めることが明らかになった。CD11cプロモーター制御下にヒトジフテリア毒素受容体を発現するトランスジェニックマウス（CD11c-DTR Tg）の骨髄をMC4R-KOマウスに移植し、NASHを発症後にジフテリア毒素を投与することにより、CD11c陽性細胞を消去した。この時、代表的な線維化促進分子TGF-βの発現は完全に抑制されたことより、肝臓CLSが肝線維化の起点となることが確認された。
２）薬効評価系としてのMC4R-KOマウスの意義に関する研究；
代表的なn-3多価不飽和脂肪酸であるEPAをMC4R-KOマウスに投与し、NASHに対する効果を検討した。高脂肪食負荷開始とともにEPAを投与する発症予防効果の検討では、脂肪肝の抑制、肝臓CLS形成の抑制、肝線維化の抑制が認められたが、炎症性サイトカイン発現には影響を及ぼさなかった。さらに、NASHを発症後にEPAを投与することにより、EPAの治療効果も確認した。従来より、肝脂肪蓄積に対するEPAの効果が知られていたが、肝臓CLS形成や肝線維化に対する効果が明らかになり、NASHに対するEPAの有効性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using Melanocortin 4 receptor-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Konuma, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, N. Nakagawa, T. Sakai, H. Kawano, M. Hara, S. Kojima, Y. Izumi, Y. Ogawa.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0121528-e0121528
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121528
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Macrophage-inducible C-type lectin underlies obesity-induced adipose tissue fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Ikeda K, Suganami T, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 4982-4982
  • DOI: 10.1038/ncomms5982
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activating transcription factor 4 links metabolic stress to interleukin-6 expression in macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Suganami T, Hachiya R, Shirakawa I, Kim-Saijo M, Tanaka M, Hamaguchi M, Takai-Igarashi T, Nakai M, Miyamoto Y, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 号: 1 ページ: 152-61
  • DOI: 10.2337/db13-0757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic crown-like structure : a unique histological feature in non-alcoholic steatohepatitis in mice and humans (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Itoh, H. Kato, T. Suganami, K. Konuma, Y. Marumoto, S. Terai, H. Sakugawa, S. Kanai, M. Hamaguchi, T. Fukaishi, S. Aoe, K. Akiyoshi, Y. Komohara, M. Takeya, I. Sakaida, Y. Ogawa
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 12 ページ: e82163-e82163
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082163
  • 査読あり
• [学会発表] Adipose tissue inflammation and ectopic lipid accumulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: International Symposium for the Study of Obesity 2014
  • 発表場所: Miyazaki
  • 年月日: 2014-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] メタボリックシンドローム・内臓脂肪蓄積に対する不飽和脂肪酸の有用性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第36回日本臨床栄養学会総会/第35回日本臨床栄養協会総会/第12回大連合大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04 – 2014-10-05
  • 招待講演
• [学会発表] メタボリックシンドロームにおける慢性炎症と異所性脂肪 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] 自然炎症の観点から捉えた慢性炎症と肥満症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京・東京国際フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Adipose tissue inflammation in obesity (2013)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉・幕張メッセ
  • 招待講演
• [備考] 肥満に伴う脂肪組織の線維化を招く鍵分子を発見 ～メタボリックシンドローム治療の新たな分子標的～
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20140919.pdf
• [備考] 東京医科歯科大学臓器代謝ネットワーク講座
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/section/index.html