多系統型脊髄小脳失調症の遺伝子同定

• 研究領域: パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25129703
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 石川 欽也 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 教授 (30313240)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2014年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2013年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: 遺伝子 / 次世代シークエンサー / 脂質代謝 / 脳 / 小脳 / ゲノム / 神経疾患

研究実績の概要

本研究の目的は、特徴的な多系統の障害を来す常染色体優性遺伝性脊髄小脳変性症(SCA)の原因を解明することである。これまでに本家系の発症者2名にエクソーム解析と家系内での連鎖解析を進め、平成25年度には発症者1名の全ゲノム・リシークエンシングと、新たに得られた患者のエクソーム解析を行い、そのデータ解析を開始したところで平成25年度を終了した。
本年度はまずデータ解析を進め、同一家系内の3名におけるエクソームおよび全ゲノムシークエンスの結果が共通する部分を同定し、候補遺伝子領域を限定化した。そして、再度家系調査を行い、臨床症状から非発症であることを1名で確認することによって、さらに候補領域を限定化した。また、本家系内で別の研究施設を受診している患者2名も追加検索することによって、原因を同定するに至った。この遺伝子異常は、2014年4月にカナダより1家系報告されたELOVL4遺伝子内の別のミスセンス変異であった。
また、本研究者に遺伝子診断のために依頼を受けていた別の1家系においても、ELOVL4内の同じミスセンス変異を同定した。この2家系での変異部分を含む近傍染色体領域でのハプロタイプは一致せず、創始者効果は確認できなかった。以上の結果を、2家系の臨床症状のまとめと共に学術誌に投稿し、受理された(Ozaki K. et al. JAMA Neurology, in press)。
また、他に原因が未同定の家系が多数残ったため、エクソーム解析を続けて行った。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mutation in ELOVL4 leading to spinocerebellar ataxia with the hot cross bun sign but lacking erythrokeratodermia: a broadened spectrum of SCA34. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K, Doi H, Mitsui J, Sato N, Iikuni Y, Majima T, Yamane K, Irioka T, Ishiura H, Doi K, Morishita S, Higashi M, Sekiguchi T, Koyama K, Ueda N, Miura Y, Miyatake S, Matsumoto N, Yokota T, Tanaka F, Tsuji S, Mizusawa H, Ishikawa K.
  • 雑誌名: JAMA Neurology 巻: 6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Variants associated with Gaucher disease in multiple system atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsui J, Matsukawa T, Sasaki H, Yabe I, Nakahara Y, Momose Y, Takahashi Y, Hara K, Kakita A, Yamada M, Takahashi H, Onodera O, Nishizawa M, Watanabe H, Nakashima K, Ito H, Izumi Y, Kaji R, Kato T, Tsuji S, et al.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 2 号: 4 ページ: 417-426
  • DOI: 10.1002/acn3.185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative evaluation of human cerebellum-dependent motor learning through prism adaptation of hand-reaching movement. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Honda T, Matsumura K, Nakao M, Soga K, Katano K, Yokota T, Mizusawa H, Nagao S, Ishikawa K
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10(3) 号: 3 ページ: e0119376-e0119376
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119376
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rare frequency of downbeat positioning nystagmus in spinocerebellar ataxia type 31. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe I, Matsushima M, Yoshida K, Ishikawa K, Shirai S, Takahashi I, Sasaki H.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: Mar 15;350(1-2) 号: 1-2 ページ: 90-92
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.12.042
  • NAID: 120005722547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CADASIL with a novel NOTCH3 mutation (Cys478Tyr). (2015)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K, Irioka T, Ishikawa K, Mizusawa H
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: Mar;24(3) 号: 3 ページ: e61-e62
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.11.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia type 36 exists in diverse populations and can be caused by a short hexanucleotide GGCCTG repeat expansion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Obayashi M, Stevanin G, Synofzik M, Monin ML, Duyckaerts C, Sato N, Streichenberger N, Vighetto A, Desestret V, Tesson C, Wichmann HE, Illig T, Huttenlocher J, Kita Y, Izumi Y, Mizusawa H, Schoels L, Klopstock T, Brice A, Ishikawa K, Duerr A
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: Dec 4 号: 9 ページ: 986-995
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-309153
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Relocation of p25α/tubulin polymerization promoting protein from the nucleus to the perinuclear cytoplasm in the oligodendroglia of sporadic and COQ2 mutant multiple system atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ota K, Obayashi M, Ozaki K, Ichinose S, Kakita A, Tada M, Takahashi H, Ando N, Eishi Y, Mizusawa H, Ishikawa K.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: Sep 11;2 号: 1 ページ: 136-136
  • DOI: 10.1186/s40478-014-0136-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita C, Tomiyama H, Funayama M, Inamizu S, Ando M, Li Y, Yoshino H, Araki T, Ichikawa T, Ehara Y, Ishikawa K, Mizusawa H, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 35 号: 7 ページ: 1779.e17-1779.e21
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal RNA structures (RNA foci) containing a penta-nucleotide repeat (UGGAA)n in the Purkinje cell nucleus is associated with spinocerebellar ataxia type 31 pathogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Niimi Y, Takahashi M, Sugawara E, Umeda S, Obayashi M, Sato N, Ishiguro T, Higashi M, Eishi Y, Mizusawa H, Ishikawa K.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 33(6) 号: 6 ページ: 600-611
  • DOI: 10.1111/neup.12032
  • 査読あり
• [学会発表] Spinocerebellar ataxia type 36 (SCA36): expanding the genotype and phenotype (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinya Ishikawa
  • 学会等名: SPATAX
  • 発表場所: フランス
• [図書] XV.小脳の障害と運動失調．1．小脳の解剖と機能．In: 橋本信夫監修、三國信啓、深谷 親編集，「脳神経外科プラックティス. 3.脳神経外科医のための脳機能と局在診断」文光堂. 278-282，2014． 87. (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也．
  • 出版者: 文光堂
• [図書] XV.小脳の障害と運動失調．2．小脳機能障害の分類．In: 橋本信夫監修、三國信啓、深谷 親編集，「脳神経外科プラックティス. 3.脳神経外科医のための脳機能と局在診断」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也．
  • 出版者: 文光堂
• [図書] XV.小脳の障害と運動失調．3．小脳機能障害の評価．In: 橋本信夫監修、三國信啓、深谷 親編集，「脳神経外科プラックティス. 3.脳神経外科医のための脳機能と局在診断」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也．
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 「神経・精神疾患診療マニュアル」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也，水澤英洋．
  • 出版者: 日本医師会雑誌
• [図書] 「小脳と運動失調． 小脳はなにをしているのか」アクチュアル 脳・神経疾患の臨床． (2013)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也，水澤英洋．
  • 出版者: 中山書店