新規パーキンソン病・本態性振戦原因遺伝子のゲノム解析と分子病態解析

• 研究領域: パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25129707
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 舩山 学 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70468578)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円); 2014年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: パーキンソン病 / 遺伝子 / 感受性遺伝子 / ミトコンドリア

研究実績の概要

新規遺伝性パーキンソン病原因遺伝子を単離する目的で、常染色体優性遺伝性パーキンソン病の大家系について次世代シークエンサーをもちいたゲノム解析を実施した。その結果、coiled-coil-helix-coiled- coil-helix domain containing 2 (CHCHD2) 遺伝子 182C>T (Thr61Ile) 変異を同定した。340家系の常染色体優性遺伝性パーキンソン病患者についてCHCHD2遺伝子配列を解析した結果、発端家系に加え3家系からCHCHD2遺伝子変異を同定した。さらに孤発性パーキンソン病患者517症例、および健常対照者559例のCHCHD2遺伝子配列を比較した結果、CHCHD2遺伝子領域内にある2つの多型 (-9T>G、および5C>T) が患者群で有意に頻度が高かった (オッズ比2.51; P=0.0004、およびオッズ比4.69; P=0.0025)。したがってCHCHD2は稀な遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子であるだけで無く、一般的な孤発性パーキンソン病の発症感受性遺伝子にもなりうることが本研究から明らかになった。CHCHD2はミトコンドリア電子伝達系に関与する分子であり、ミトコンドリア機能異常がパーキンソン病の病態の1つであると考えられていることからCHCHD2は新たなパーキンソン病治療ターゲットになりうることが強く示唆される。以上の結果をまとめ論文として発表した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] ABCG2 variant has opposing effects on onset ages of Parkinson's disease and gout. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Tomiyama H, Satake W, Chiba T, Onoue H, Kawamura Y, Nakayama A, ShimizuS, Sakiyama M, Funayama M, Nishioka K, Shimizu T, Kaida K, Kamakura K, Toda T, Hattori N, ShinomiyaN.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 2 号: 3 ページ: 302-306
  • DOI: 10.1002/acn3.167
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Target- and input-dependent organization of AMPA and NMDA receptors in synaptic connections of the cochlear nucleus (2015)
  • 著者名/発表者名: Rubio ME, Fukazawa Y, Kamasawa N, Clarkson C, Molnar E, Shigemoto R
  • 雑誌名: J Comp Neurol 巻: 588 ページ: 29-35
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Oyama G, Yoshino H, Li Y, Matsushima T, Takeuchi C, Mochizuki Y, Mori-Yoshimura M, Murata M, Yamasita C, Nakamura N, Konishi Y, Ohi K, Ichikawa K, Terada T, Obi T, Funayama M, Saiki S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: S0197 号: 5 ページ: 54-58
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Yuanzhe L, Ogaki K, Ando M, Yoshinon H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N.
  • 雑誌名: Lancet Neurol 巻: 14 号: 3 ページ: 274-282
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(14)70266-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EIF4G1 gene mutations are not a common cause of Parkinson's disease in the Japanese population (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Funayama M, Vilarino-GuellC, Ogaki K, Li Y, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Kachergus JM, Cobb SA, Takahashi H, Mizuno Y, Farrer MJ, Ross OA, Hattori N
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: 20 号: 6 ページ: 659-61
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2014.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Japanese family with LRRK2 p.R1441G-related Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Funayama M, Kubo S, Mata IF, Oji Y, Mori A, Zabetian CP, Waldherr SM, Yoshino H, Oyama G, Shimo Y, Fujimoto K, Oshima H, Kunii Y, Yabe H, Mizuno Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: Nov;35(11) 号: 11 ページ: 2656.e17-2656.e23
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.05.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Juvenile-onset parkinsonism with digenic parkin and PINK1 mutations treated with subthalamic nucleus stimulation at 45 years after disease onset. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara K, Ueda M, Yamada K, Koide T, Yoshimochi G, Funayama M, Kim JH, Yamakawa S, Mori A, Misumi Y, Uyama E, Hattori N, Ando Y.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 15 号: 1-2 ページ: 276-277
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.07.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicogenetic study of GBA mutations in patients with familial Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Sekine T, Funayama M, Li L, Yoshino H, Nishioka K, Tomiyama H, Hattori N
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 35 号: 4 ページ: 935.e3-935.e8
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.09.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] The evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita C, Tomiyama H, Funayama M, Inamizu S, Ando M, Li Y, Yoshino H, Araki T, Ichikawa T, Ehara Y, Ishikawa K, Mizusawa H, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 35 号: 7 ページ: 1779.e17-1779.e21
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of α-synuclein gene duplication presenting with head-shaking movements. (2013)
  • 著者名/発表者名: Itokawa K, Sekine T, Funayama M, Tomiyama H, Fukui M, Yamamoto T, Tamura N, Matsuda H, Hattori N, Araki N.
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 28 号: 3 ページ: 384-387
  • DOI: 10.1002/mds.25243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of the MAPT, PGRN, and C9orf72 mutations in Japanese patients with FTLD, PSP, andCBS (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogaki K
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 巻: 19 号: 1 ページ: 15-20
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2012.06.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATP13A2 deficiency induces a decrease in cathepsin D activity, fingerprint-like inclusion body formation, and selective degeneration of dopaminergic neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Sato F, Sato S, Koike M, Taruno Y, Saiki S, Funayama M, Ito H, Taniguchi Y, Uemura N, Toyoda A, Sakaki Y, Takeda S, Uchiyama Y, Hattori N, Takahashi R.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 587(9) 号: 9 ページ: 1316-1325
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.02.046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 日本人パーキンソン病におけるEIF4G1遺伝子変異の頻度. (2014)
  • 著者名/発表者名: 舩山 学, 西岡 健弥, 大垣 光太郎, 李 元哲, 佐々木 良元, 小久保 康昌, 葛原 茂樹, 高橋 裕秀, 富山 弘幸, 水野 美邦, 服部 信孝.
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際センター
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] 日本人パーキンソン病におけるVPS35 D620N変異の同定. (2013)
  • 著者名/発表者名: 舩山学、安藤真矢、李元哲、柏原健一、村上善勇、石津暢隆、豊田千純子、野口克彦、橋本貴司、中野直樹、佐々木良元、小久保康昌、葛原茂樹、大垣光太郎、山下力、吉野浩代、波田野琢、富山弘幸、服部信孝.
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [備考] 遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子を新たに発見
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/pdf/news15.pdf
• [産業財産権] パーキンソン病の診断 (2014)
  • 発明者名: 服部信孝、舩山学
  • 権利者名: 服部信孝、舩山学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-228827
  • 出願年月日: 2014-11-11