腫瘍ミエロイド細胞による癌幹細胞形質誘導の新規メカニズム

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 25130701
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学 (2014); 北海道大学 (2013)
• 研究代表者: 地主 将久 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (40318085)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2014年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2013年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: 癌 / 癌幹細胞 / ミエロイド細胞 / 抗がん剤耐性 / M-CSF / IRF5 / マクロファージ / 炎症シグナル / IRF-5

研究実績の概要

抗がん剤への腫瘍応答性を規定する機序として、腫瘍内ミエロイド細胞が、抗がん剤刺激によるストレス下にて「癌幹細胞誘導・活性リガンド」発現を誘発することで、Paracrineに癌幹細胞による発癌活性および治療抵抗性の獲得に貢献するという仮説を検証するために、抗がん剤耐性下での癌幹細胞によるミエロイド細胞機能修飾能に着目した。抗がん剤耐性がん細胞から分離された癌幹細胞では、抗がん剤感受性癌幹細胞と比較してNF-κBやIRFなど恒常的な炎症シグナル活性が誘導されていること、とりわけ発がんマクロファージ誘導に重要なサイトカインであるマクロファージ・コロニー刺激因子(M-CSF)の高い産生能を有することを同定した。このM-CSF産生に焦点を当ててその制御に係わる転写因子をスクリーニングしたところ、IRF5が重要な制御因子であることを同定した。さらに、抗がん剤耐性がん幹細胞は抗がん剤感受性癌幹細胞や非癌幹細胞に比してIRF5を高発現していること、IRF5干渉RNAにより癌幹細胞からのM-CSF産生が著名に抑制されることが判明した。さらに、IRF5は癌幹細胞からのM-CSF産生を介して、マクロファージ腫瘍内浸潤や、CD163+CSF1受容体+M2マクロファージへの分化誘導に重要な役割を果たしていることが明らかになった。さらに、このM2マクロファージは、非がん幹細胞の自己複製能や抗がん剤抵抗性を誘導することで、癌幹細胞様形質誘導に貢献していた。以上より抗がん剤耐性下においては、がん幹細胞はIRF5-M-CSF経路を介してM2マクロファージを誘導することで、発癌活性の増強に重要な役割を果たしていた。以上の解析により、微小環境中の｢免疫学的ニッチ｣と癌幹細胞活性の分子連関に関して新たな知見を得た。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The coordinated actions of TIM-3 on cancer and myeloid cells in the regulation of tumorigenicity and clinical prognosis in clear cell renal cell carcinomas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Morita T, Annan DA, Horlad H, Ohnishi K, Yamada S, Nakayama T, Kitada S, Suzu S, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Akashi K, Takeya M, Jinushi M.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tumor-associated macrophages as an emerging target against tumors: Creating a new path from bench to bedside. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Komohara Y
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1855 号: 2 ページ: 123-130
  • DOI: 10.1016/j.bbcan.2015.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low expression levels of microRNA-124-5p correlated with poor prognosis in colorectal cancer via targeting of SMC4. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jinushi T, Shibayama Y, Kinoshita I, Oizumi S, Jinushi M, Aota T, Takahashi T, Horita S, Dosaka-Akita H, Iseki K.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 3 号: 6 ページ: 1544-1552
  • DOI: 10.1002/cam4.309
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of cancer stem cell-associated inflammation in creating pro-inflammatory tumorigenic microenvironments. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M.
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 15
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune regulation of therapy-resistant niches: emerging targets for improving anticancer drug responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M
  • 雑誌名: Cancer and Metastasis Review 巻: 33 号: 2-3 ページ: 737-745
  • DOI: 10.1007/s10555-014-9501-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cancer stem-like cells derived from chemoresistant tumors have a unique capacity to prime tumorigenic myeloid cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashina T, Baghdadi M, Yoneda A, Kinoshita I, Suzu S, Dosaka-Akita H, Jinushi M.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 号: 10 ページ: 2698-2709
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-2169
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Colonization of an acid resistant Kingella denitrificans in the stomach may contribute to gastric dysbiosis by Helicobacter pylori. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa J, Nakazawa T, Iizasa H, Jinushi M, Sakaida I, Yoshiyama H.
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 20 号: 3 ページ: 169-174
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2013.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of macrophage heterogeneity in human malignant tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Jinushi M, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1111/cas.12314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined blockade of TIM-3 and TIM-4 augments cancer vaccine efficacy against established melanomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Nagao H, Yoshiyama H, Akiba H, Yagita H, Dosaka-Akita H, Jinushi M
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 62 号: 4 ページ: 629-637
  • DOI: 10.1007/s00262-012-1371-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-4 glycoprotein-mediated degradation of dying tumor cells by autophagy leads to reduced antigen presentation and increased immune tolerance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H, Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Takeya M, Viollet B, Yagita H, Jinushi M
  • 雑誌名: Immunity 巻: 39 号: 6 ページ: 1070-1081
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Putting the brakes on anticancer therapies: suppression of innate immune pathways by tumor-associated myeloid cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Yagita H, Yoshiyama H, Tahara H
  • 雑誌名: Trends in Molecular Medicine 巻: 19 号: 9 ページ: 536-545
  • DOI: 10.1016/j.molmed.2013.06.001
  • 査読あり