公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
我々が研究してきた遺伝病「ファンコニ貧血（FA）」の原因遺伝子群の構成するFA経路は、DNAクロスリンク（ICL）修復と染色体ストレス応答に必須の役割を果たし、発がんや幹細胞不全などの重篤な疾患状態の原因となるため、医学・生物学的に重要な研究課題である。FA経路の中心分子FANCD2のDNA損傷応答、DNA修復機能はクロマチン上で発揮されることが判名しているが、我々の報告したFANCD2のヒストンシャペロン活性は、クロマチン上に存在するFANCD2の新規機能である。我々は、FANCD2のヒストンシャペロン活性がICL修復能に重要であることを明らかにしたが、その分子メカニズムは不明である。クロマチン上のFANCD2にリクルートされるFA下流分子として、SLX4, FAN1, CtIPなどのヌクレアーゼが知られている。Fancd2欠損DT40細胞に野生型FANCD2、あるいはFANCD2ヒストンシャペロン変異体を再発現させた細胞を構築し、続いて、GFPタグ付きの下流分子を導入した細胞を構築した。GFP-SLX4, GFP-FAN1, GFP-CtIPのフォーカス形成は、野生型およびFANCD2ヒストンシャペロン変異体発現細胞で、大きな違いは観察できなかった。一方、野生型DT40細胞とFANCD2ヒストンシャペロン変異細胞で、OVA遺伝子座におけるターゲットインテグレーション頻度を測定したところ、FANCD2ヒストンシャペロン変異細胞は野生型細胞に比べ、効率が1/7に減少していた。以上の結果より、FANCD2ヒストンシャペロン活性の作用点は、FANCD2への下流ヌクレアーゼのリクルートよりも下流で、ターゲットインテグレーションに関与する反応の上流であることが示唆された。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2014 2013 その他
すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 4件) 備考 (1件)
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