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Rad18によるヒストンH2Aのユビキチン化修飾を介した細胞周期制御機構

公募研究

研究領域ゲノム複製・修復・転写のカップリングと普遍的なクロマチン構造変換機構
研究課題/領域番号 25131715
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関熊本大学

研究代表者

立石 智  熊本大学, 発生医学研究所, 講師 (00227109)

研究期間 (年度) 2013-06-28 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円)
2014年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
キーワードRad18 / ヒストン / ユビキチン / 転写
研究実績の概要

Rad18がヒストンタンパクをユビキチン化してエピジェネティクな遺伝子制御をしている可能性をさぐるため、in vitroでRad18タンパクがヒストンタンパクを修飾するか試験した。その結果、Rad18タンパクはヒストンH2Aのユビキチンライゲース(E3)であることがわかった(未発表データ)。放射線の照射により形成されるDNA切断に応答して、Rad18が少なくとも一部のヒストンH2Aをユビキチン化すると思われる。ヒトRad18遺伝子の有無、またはDNA損傷の有無により、特定の遺伝子の転写が増加または減少している例がみられた。このため、Rad18がヒストンをユビキチン化することを介して、特定の遺伝子の発現を調節している可能性が高いことがわかった。次にChk2遺伝子による細胞死の研究を行った。Chk2欠損マウスの皮膚にUVを照射した結果、早期に皮膚がんが形成されることがわかった。Chk2欠損マウスからES細胞を調整し、解析に用いた。Chk2欠損ES細胞は、野生型(WT)ES細胞に比べて、UV照射後の生存率が高いことがわかった。またUV照射後の染色体異常頻度が有意に高かった。以上の結果より、Chk2は、DNAが傷害された細胞を生体内から排除して発がんを抑制すると推測した。次に、Chk2がmitotic catastrophe (分裂期細胞死)に関与しているか検討した。WTまたはChk2欠損ES細胞に蛍光タンパク融合ヒストンタンパクを発現させ、細胞分裂の過程をタイムラプスで観察した。WT ES細胞にUVを照射後に細胞分裂期に入った細胞は中期で核と細胞膜が崩壊する像が見られた。これが「分裂期細胞死」であると思われる。Chk2欠損ES細胞はUVを照射しても増殖し、分裂期細胞死像はみられなかった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2015 2014 2013

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] RAD18 Activates the G2/M Checkpoint through DNA Damage Signaling to Maintain Genome Integrity after Ionizing Radiation Exposure.2015

    • 著者名/発表者名
      Sasatani M, Xu Y, Kawai H, Cao L, Tateishi S, Shimura T, Li J, Iizuka D, Noda A, Hamasaki K, Kusunoki Y, Kamiya K.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 10 号: 2 ページ: 1-16

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0117845

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Two replication fork maintenance pathways fuse inverted repeats to rearrange chromosomes.2013

    • 著者名/発表者名
      34. Hu, L., Kim, T. M., Son, M. Y., Kim, S. A., Holland, C. L., Tateishi, S., Kim, D. H., Yew, P. R., Montagna, C., Dumitrache, L. C., Hasty, P.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 501 号: 7468 ページ: 569-572

    • DOI

      10.1038/nature12500

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A non-catalytic role of DNA polymerase η in recruiting Rad18 and promoting PCNA monoubiquitination at stalled replication forks.2013

    • 著者名/発表者名
      33. Durando, M., Tateishi, S., Vaziri, C.
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Res.

      巻: 41 号: 5 ページ: 3079-3093

    • DOI

      10.1093/nar/gkt016

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Chk2に依存しておこる分裂期細胞死による、発がん防御機構2015

    • 著者名/発表者名
      田上友貴、立石智
    • 学会等名
      がん支援活動 公開シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-01-27 – 2015-01-28
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Possible mechanism of tumor suppression via Chk2-directed mitotic catastrophe2014

    • 著者名/発表者名
      Tanoue, Y., Tateishi, S
    • 学会等名
      The 9th 3R Symposium
    • 発表場所
      Gotemba Gotemba Kogen Hotel Japan
    • 年月日
      2014-11-17 – 2014-11-21
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Chk2 and Rad18 concertedly maintain genomic integrity to prevent tumor formation2014

    • 著者名/発表者名
      Tateishi, S.
    • 学会等名
      International Conference Replication, repair and transcription; coupling mechanisms and chromatin dynamics for genome integrity
    • 発表場所
      Kyoto University Clock Tower Centennial Hall
    • 年月日
      2014-02-04 – 2014-02-05
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2013-07-10   更新日: 2018-03-28  

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