悪性神経膠腫の可塑性と悪性転化メカニズムの解明に向けたシステム生物学的アプローチ

• 研究領域: システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
• 研究課題/領域番号: 25134702
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 武笠 晃丈 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90463869)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2014年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2013年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 悪性神経膠腫 / オミクス解析 / システム生物学 / 可塑性 / 悪性転化

研究実績の概要

昨年度に引き続き、神経膠腫の悪性転化に伴い変化を遂げるオミクスデータの取得とその比較解析を行った。イルミナ社Infinium 450Kアレイによるゲノムワイドなエピゲノム解析や、次世代シークエンサー HiSeqを使用したRNAシークエンス解析による網羅的トランスクリプトーム解析に加え、エクソームシークエンス解析による網羅的遺伝子変異同定や、SNPアレイによる網羅的ゲノム異常の解析を行った。
続いて、これら包括的データの比較統合解析を、バイオインフォマティクスの手法を用いて施行するとともに、公共データベースからTCGA（The Cancer Genome Atlas)の膠芽腫の解析データを取得して、比較解析を行った。悪性転化にともない脱メチル化する領域は、プロモーター以外のゲノム領域に大多数は認めていたものの、このような解析により、悪性転化に伴ってプロモーター領域を中心とした脱メチル化をきたし、これに伴って発現が上昇する遺伝子を複数抽出することが出来た。このような分子につき、定量的RT-PCRによる検討にて遺伝子発現解析の結果の検証を行ったところ、実際に同定した特定の遺伝子においては、プロモーター領域の脱メチル化にともない、遺伝子発現が上昇し、免疫染色においても蛋白レベルでの発現上昇を認めていることを確認することができた。このような分子が、悪性転化した神経膠腫における、良い治療標的となることが期待された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Evolution of DNA repair defects during malignant progression of low-grade gliomas after temozolomide treatment. (2015)
  • 著者名/発表者名: van Thuijl HF, Mazor T, Johnson BE, Fouse SD, Aihara K, Hong C, Malmström A, Hallbeck M, Heimans JJ, Kloezeman JJ, Stenmark-Askmalm M, Lamfers ML, Saito N, Aburatani H, Mukasa A, Berger MS, Söderkvist P, Taylor BS, Molinaro AM, Wesseling P, Reijneveld JC, Chang SM, Ylstra B, Costello JF
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 巻: 129 号: 4 ページ: 597-607
  • DOI: 10.1007/s00401-015-1403-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mutually exclusive mutations of KIT and RAS are associated with KIT mRNA expression and chromosomal instability in primary intracranial pure germinomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukushima S, Otsuka A, Suzuki T, Yanagisawa T, Mishima K. et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropatholgica 巻: 127 号: 6 ページ: 911-925
  • DOI: 10.1007/s00401-014-1247-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 5-Hydroxymethylcytosine plays a critical role in glioblastomagenesis by recruiting the CHTOP-Methylosome complex (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Takai, Tetsu Akiyama et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 48
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.071
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] がんゲノムの多様性解析と治療への展開. (2014)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 32 ページ: 102-109
• [雑誌論文] がんの進展・治療に伴うゲノム変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 249 ページ: 1099-1104
• [雑誌論文] H3F3A K27M mutations in thalamic gliomas from young adult patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Aihara K, Mukasa A, Gotoh K, Saito K, Nagae G, Tsuji S, Tatsuno K, Yamamoto S, Takayanagi S, Narita Y, Shibui S, Aburatani H, Saito N
  • 雑誌名: Neuro Oncol 巻: 16 号: 1 ページ: 140-146
  • DOI: 10.1093/neuonc/not144
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma (2014)
  • 著者名/発表者名: Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, McLean CY, Fouse SD, Yamamoto S, Ueda H, Tatsuno K, Asthana, Jalbert, Nelson, Bollen, Gustafson, Charron, Weiss, Smirnov, Song, Olshen, Cha, Zhao, Moore, Mungall, Jones SJ, Hirst M, Marra MA, Saito N, Aburatani H, Mukasa A, Berger S, Chang SM, Taylor BS, Costello JF
  • 雑誌名: Science 巻: 343 号: 6167 ページ: 189-193
  • DOI: 10.1126/science.1239947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PCDH10 is required for the tumorigenicity of glioblastoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanae Echizen, Mitsutoshi Nakada , Tomoatsu Hayashi, Hemragul Sabit, Takuya Furuta, Miyuki Nakai, Ryo Koyama-Nasu, Yukiko Nishimura, Kenzui Taniue, Yasuyuki Morishita, Shinji Hirano, Kenta Terai, Tomoki Todo, Yasushi Ino, Akitake Mukasa, Shunsaku Takayanagi, Ryohei Ohtani, Nobuhito Saito, Tetsu Akiyama
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 444 号: 1 ページ: 13
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 成人神経膠腫の分子生物学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 雑誌名: 脳21 巻: 17 ページ: 49-56
• [学会発表] 神経膠腫悪性転化症例のオミクス解析から考える個別化治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈、齊藤 邦昭、相原 功輝、永江 玄太、Johnson BE、高柳 俊作、大谷 亮平、田中 將太、柳澤 俊介、上田 宏生、山本 尚吾、辰野 健二、Costello JF、西川 亮、永根 基雄、成田 善孝、植木 敬介、油谷 浩幸、斉藤 延人
  • 学会等名: 第32回日本脳腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 浦安
  • 年月日: 2014-11-30 – 2014-12-02
• [学会発表] グリオーマの発生・進展にかかわるエピゲノム異常 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] グリオーマの腫瘍内多様性に及ぼす抗がん治療の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第87回日本生化学大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] 化学療法剤による神経膠腫ゲノム不安定性の加速の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈、相原 功輝、齊藤 邦昭、Johnson BE、高柳 俊作、上田 宏生、山本 尚吾、辰野 健二、永江 玄太、成田 善孝、永根 基雄、西川 亮、植木 敬介、Costello JF、油谷 浩幸、斉藤 延人
  • 学会等名: 第73回日本脳神経外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-11
• [学会発表] Clonal evolution of glioma induced by anti-cancer therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第73回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Frequent H3F3A K27M Mutations in Thalamic Gliomas from Young Adult Patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Mukasa A, Aihara K, Gotoh D, Saito K, Nagae G, Tsuji S, Tatuno K, Yamamoto S, Takayanagi S, Narita Y, Shibui S, Aburatani H, Saito N
  • 学会等名: 20th International Conference on Brain Tumor Research and Therapy
  • 発表場所: Truckee (USA)
  • 年月日: 2014-07-20 – 2014-07-23
• [学会発表] グリオーマゲノム解析がもたらす治療戦略構築へのヒント (2014)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第19回 北海道脳腫瘍治療研究会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-07-05
  • 招待講演
• [学会発表] 化学療法がもたらすがんゲノム不安定性の加速 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 成人視床グリオーマにおけるヒストン遺伝子H3F3A K27M変異 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武笠晃丈、相原功輝、後藤健吾、柴原純二、齊藤邦昭、永江玄太、成田善孝、渋井 壮一郎、油谷浩幸、斉藤延人
  • 学会等名: 第32回日本脳腫瘍病理学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2014-05-23 – 2014-05-24
• [学会発表] ゲノム解析により明らかとなる神経膠腫の多様性と、その治療・悪性化にかかわる問題点 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第9回脳腫瘍の基礎シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] H3F3A K27M Mutations in Thalamic Gliomas from Young Adult Patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Akitake Mukasa, Koki Aihara, Kengo Gotoh, Kuniaki Saito, Genta Nagae, Shingo Tsuji, Kenji Tatuno, Shogo Yamamoto, Shunsaku Takayanagi, Yoshitaka Narita, Soichiro Shibui, Hiroyuki Aburatani, Nobuhito Saito.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research(AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] 神経膠腫の悪性化に伴うジェネティック・エピジェネティックな進化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武笠晃丈、齊藤邦昭、相原光輝、Brett E. Johnson、高柳俊作、大谷亮平、田中將太、上田 宏生、山本 尚吾、辰野 健二、永江玄太、島村徹平、成田善孝、永根基雄、西川亮、植木敬介、宮野悟、Joseph F. Costello、油谷浩幸、斉藤延人
  • 学会等名: 第31回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2013-12-08 – 2013-12-10
• [学会発表] Tumor suppressive role of DACH1 in glioblastoma stem-like cell (2013)
  • 著者名/発表者名: Akitake Mukasa, Akira Watanabe, Hideki Ogiwara, Nobuhito Saito, Hiroyuki
  • 学会等名: The 4th Quadrennial Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology (WFNO)/ the 18th Annual Society for Neuro-Oncology(SNO) Meeting
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2013-11-22 – 2013-11-25
• [学会発表] 神経膠腫の悪性化に伴うジェネティック・エピジェネティックな変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武笠晃丈、齊藤邦昭、相原功輝、高柳俊作、大谷亮平、田中將太、上田 宏生、山本 尚吾、辰野 健二、永江玄太、島村徹平 Teppei Shimamura、成田善孝、永根基雄、西川亮、植木敬介、宮野悟、油谷浩幸、斉藤延人
  • 学会等名: 第71回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-16 – 2013-10-18
• [学会発表] The Epigenetic Profiling of Malignant Gliomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Akitake Mukasa
  • 学会等名: The XV WFNS World Congress of Neurosurgery
  • 発表場所: Seoul (Korea)
  • 年月日: 2013-09-08 – 2013-09-13
  • 招待講演
• [学会発表] The Identification of Therapeutic Targets for Glioma through Genetic and Epigenetic Profiling (2013)
  • 著者名/発表者名: Akitake Mukasa
  • 学会等名: The 23rd Annual Meeting of the Korean Brain Tumor Society
  • 発表場所: Daegu (Korea)
  • 年月日: 2013-06-29
  • 招待講演