数理的統計的解析による難治性癌幹細胞システムの解明と創薬応用

• 研究領域: システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
• 研究課題/領域番号: 25134711
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 石井 秀始 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授(常勤) (10280736)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2014年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2013年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 癌 / トランスレーショナルリサーチ / 発現制御 / 薬学 / バイオテクノロジー

研究実績の概要

前年度に引き続き、数理的統計的解析の手法を活用して難治性消化器癌幹細胞システムの多様性を解明し、出口戦略として創薬outputを導出に向けて研究した。本研究では難治性消化器癌幹細胞（膵癌・転移性大腸癌）を対象にして、最新の生体ｲﾒｰｼﾞﾝｸﾞ技術で「多様性」細胞を捕捉した材料を用いて、抗癌剤暴露後に残存する寡少細胞群の個々細胞ﾚﾍﾞﾙの時系列遺伝子発現情報を最先端ｼｰｸｴﾝｽ技術で取得しﾋﾄｹﾞﾉﾑ情報を参照してｽｰﾊﾟｰｺﾝﾋﾟｭｰﾀｰを用いた数理的・情報科学的方法論を適用した。【生物研究】（１）細胞間多様性：癌幹細胞を生体ｲﾒｰｼﾞﾝｸﾞ（GFP-Degron)により細胞を1細胞ﾚﾍﾞﾙまで分離、高性能力取装置(AriaII,阪大）で収集。(2)細胞内多様性:多中発現量遺伝子は次世代ｼｰｸｴﾝｽにより、また小発現量遺伝子はHiCEP法(polyA+）により、mRNAおよび非コードRNAを解析。(３)時系列データ（細胞実験）【数理解析】(1)癌幹細胞細胞間多様性、(2)細胞内多様性(3)サブネットワークを抽出。【POC(proof-of-concept)確認】(１)臨床データ。(２)試験管内実験。これらを基にして癌幹細胞に特徴的なオートミックス解析を行い、エピゲノムと転写、転写と代謝を結びつけて数理的統計的なエビデンスに基づく創薬の創出に向けて基盤を構築した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Ultra-sensitive liquid biopsy of circulating extracellular vesicles using ExoScreen. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Y, Kosaka N, Konishi Y, Ohta H, Okamoto H, Sonoda H, Nonaka R, Yamamoto H, Ishii H, Mori M, Furuta K, Nakajima T, Hayashi H, Sugisaki H, Higashimoto H, Kato T, Takeshita F, Ochiya T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 号: 1 ページ: 3591-3591
  • DOI: 10.1038/ncomms4591
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LZTS1 downregulation confers paclitaxel resistance and is associated with worse prognosis in breast cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lovat, F., Ishii, H., Schiappacassi, M., Fassan, M., Barbareschi, M., Galligioni, E., Gasparini, P., Baldassarre, G., Croce, CM., Vecchione, A.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 970-977
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD10 as a novel marker of therapeutic resistance and cancer stem cells in head and neck squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukusumi T, Ishii H, Konno M, Yasui T, Nakahara S, Takenaka Y, Yamamoto Y, Nishikawa S, Kano Y, Ogawa H, Hasegawa S, Hamabe A, Haraguchi N, Doki Y, Mori M, Inohara H.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 111(3) 号: 3 ページ: 506-514
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.289
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-1246 expression associated with CCNG2-mediated chemoresistance and stemness in pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Eguchi H, Nagano H, Konno M, Tomimaru Y, Wada H, Hama N, Kawamoto K, Kobayashi S, Nishida N, Koseki J, Nishimura T, Gotoh N, Ohno S, Yabuta N, Nojima H, Mori M, Doki Y, Ishii H.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: 111 号: 8 ページ: 1572-80
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined evaluation of hexokinase 2 and phosphorylated pyruvate dehydrogenase-E1alpha in invasive front lesions of colorectal tumors predicts cancer metabolism and patient prognosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamabe, A. Yamamoto, H. Konno, M. Uemura, M. Nishimura, J. Hata, T. Takemasa, I. Mizushima, T. Nishida, N. Kawamoto, K. Koseki, J. Doki, Y. Mori, M. Ishii, H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 号: 9 ページ: 1100-8
  • DOI: 10.1111/cas.12487
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of pyruvate kinase M2 in transcriptional regulation leading to epithelial-mesenchymal transition (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamabe, A. Konno, M. Tanuma, N. Shima, H. Tsunekuni, K. Kawamoto, K. Nishida, N. Koseki, J. Mimori, K. Gotoh, N. Yamamoto, H. Doki, Y. Mori, M. Ishii, H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 111 号: 43 ページ: 15526-31
  • DOI: 10.1073/pnas.1407717111
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SSEA-3 as a novel amplifying cancer cell surface marker in colorectal cancers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, Y., Haraguchi, N., Takahashi, H., Uemura, M., Nishimura, J., Hata, T., Takemasa, I., Mizushima, T., Ishii, H., Doki, Y., Mori, M., Yamamoto, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 42 ページ: 161-167
  • DOI: 10.3892/ijo.2012.1713
  • 査読あり
• [雑誌論文] The rs6983267 SNP Is Associated with MYC Transcription Efficiency, Which Promotes Progression and Worsens Prognosis of Colorectal Cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takatsuno Y
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 20 号: 4 ページ: 1395-402
  • DOI: 10.1245/s10434-012-2657-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jumonji/Arid1b (Jarid1b) protein modulates human esophageal cancer cell growth. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kano, Y., Konno, M., Ohta, K., Haraguchi, N., Nishikawa, S., Kagawa, Y., Hamabe, A., Hasegawa, S., Ogawa, H., Fukusumi, T., Noguchi, Y., Ozaki, M., Kudo, T., Sakai, D., Satoh, T., Ishii, M., Mizohata, E., Inoue, T., Mori, M., Doki, Y., Ishii, H.
  • 雑誌名: Mol．Clin. Oncol. 巻: 1 号: 4 ページ: 753-757
  • DOI: 10.3892/mco.2013.127
  • 査読あり
• [雑誌論文] The REV7 subunit of DNA polymerase ζ is essential for primordial germ cell maintenance in the mouse. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, N., Mii, S., Asai, N., Asai, M., Niimi, K., Ushida, K., Kato, T., Enomoto, A., Ishii, H., Takahashi, M., Murakumo, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 15 ページ: 10459-10471
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.421966
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD49f-positive cell population efficiently enriches colon cancer-initiating cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, N., Ishii, H., Mimori, K., Ohta, K., Uemura, M., Nishimura, J., Hata, T., Takemasa, I., Mizushima, T., Yamamoto, H., Doki, Y., Mori, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 43 ページ: 425-430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose-derived mesenchymal stem cells and regenerative medicine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Konno, M., Hamabe, A., Hasegawa, S., Ogawa, H., Fukusumi, T., Nishikawa, S., Ohta, K., Kano, Y., Ozaki, M., Noguchi, Y., Sakai, D., Kudoh, T., Kawamoto, K., Eguchi, H., Satoh, T., Tanemura, M., Nagano, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Dev. Growth Differ. 巻: 55 号: 3 ページ: 309-318
  • DOI: 10.1111/dgd.12049
  • 査読あり
• [学会発表] Innovative drug discovery for intractable cancer stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] 創薬標的としての癌幹細胞エピゲノム代謝 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 難治性消化器癌に対する革新的治療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 難治性消化器癌に対する革新的医療技術の創出 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始、土岐 祐一郎、森 正樹
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] 癌幹細胞研究の現状と展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第23回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 日本医科大学橘桜会館（東京都）
• [学会発表] 難治性消化器癌を克服する新しい創薬展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第23回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 日本医科大学橘桜会館（東京都）