バイオインフォマティクスを活用したp53ネットワーク探索と癌治療への応用

• 研究領域: システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
• 研究課題/領域番号: 25134715
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2014年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2013年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: p53 / ゲノム / バイオインフォマティクス / がん抑制遺伝子 / 転写因子 / 非コードRNA

研究実績の概要

p53結合モチーフ認識アルゴリズムを利用して，全ヒトゲノム配列探索により約64万のp53モチーフを同定した。アデノウイルスベクターでp53を発現させた肺がん細胞H1299における次世代シーケンサーを用いたクロマチン免疫沈降解析（ChIP-seq）によるピークと重複するものが20.0%であった。その内約半数は遺伝子間に存在することから，遺伝子介在性非コードRNA (lincRNA) がp53の標的となっている可能性が高いと考えられた。データベースに登録されている約14,000のヒト lincRNA のうち，その上下流10kbにp53モチーフと重複するChIP-seqピークを持つlincRNAを抽出した。qRT-PCRにより発現解析を行ったところ，23個のlincRNAがp53によって転写誘導されることを確認した。
さらに機能的解析により，このうち特定のp53標的lincRNAの発現抑制がp53関連アポトーシス誘導を調整したり，特定の遺伝子群の発現を促進したりする結果を得ることができた。この結果は，腫瘍抑制を含めた多様な生理的機能においてp53とlincRNAが複雑な転写ネットワークを形成していることを示唆している。今後はこのようなp53の基礎的研究から新たな診断法やがん治療開発への臨床応用につながる研究をめざしたい。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Array-based genome-wide RNAi screening to identify shRNAs that enhance p53-related apoptosis in human cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Idogawa M, Ohashi T, Sugisaka J, Sasaki Y, Suzuki H, Tokino T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 7540-7548
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Forkhead transcription factor FOXF1 is a novel target gene of the p53 family and regulates cancer cell migration and invasiveness (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura M, Sasaki Y, Koyama R, Takeda K, Idogawa M, Tokino T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (in press) 号: 40 ページ: 4837-4846
  • DOI: 10.1038/onc.2013.427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and analysis of large intergenic non-coding RNAs regulated by p53 family members through a genome-wide analysis of p53-binding sites (2014)
  • 著者名/発表者名: Idogawa M, Ohashi T, Sasaki Y, Maruyama R, Kashima L, Suzuki H, Tokino T
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 23 号: 11 ページ: 2847-2857
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt673
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-31 expression in relation to BRAF mutation, CpG island methylation and colorectal continuum in serrated lesions (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Mitsuhashi K, Igarashi H, Nosho K, Yamamoto H
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: (Epub ahead of print) 号: 11 ページ: 2507-2515
  • DOI: 10.1002/ijc.28920
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Genomicsを目指した半導体NGSによるがんゲノム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丸喜明，佐々木泰史，中村友紀，横井左奈，大平美紀，時野隆至，永瀬浩喜
  • 雑誌名: 実験医学（羊土社） 巻: 32 ページ: 1781-1788
• [雑誌論文] AKR1B10, a transcriptional target of p53, is Downregulated in Colorectal Cancers Associated with Poor Prognosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohashi T et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 11 号: 12 ページ: 1554-1163
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-13-0330-t
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation of a panel of microRNA genes is a novel biomarker for detection of bladder cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Suzuki H, Nojima M, Kitamura H, Yamamoto E, Maruyama R, Ashida M, Hatahira T, Kai M, Masumori N, Tokino T, Imai K, Tsukamoto T, Toyota M
  • 雑誌名: Eur Urol 巻: 63 号: 6 ページ: 1091-1100
  • DOI: 10.1016/j.eururo.2012.11.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methyltransferase 1 is essential for initiation of the colon cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita R,Hirohashi Y,Suzuki H, et al
  • 雑誌名: Experimental and Molecular Pathology 巻: 94 号: 2 ページ: 322-329
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2012.10.004
  • 査読あり
• [学会発表] Identification and analysis of large intergenic non-coding RNAs regulated by p53 family members through a genome-wide analysis of p53 binding sites. (2014)
  • 著者名/発表者名: Idogawa M, Ohashi T, Sasaki Y, Tokino T
  • 学会等名: 16th International p53 Workshop.
  • 発表場所: Stockholm, Sweden.
  • 年月日: 2014-06-17
• [学会発表] Genome-based personalized medicine in oncology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokino T
  • 学会等名: The 18th International Congress of Personalized Medicine.
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 年月日: 2014-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] p53 family network and tumor suppression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Tamura, M, Takeda K, Idogawa M, Maruyama R, Suzuki H, Shinomura Y, Tokino T
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Genetic Regulation and Targeted Therapy of Cancer and 5th Symposium of A3 Foresight Program
  • 発表場所: Zhangjiajie, China.
  • 年月日: 2014-06-13
• [学会発表] Forkhead transcription factor FOXF1 is a novel target gene of the p53 family and regulates cancer cell migration and invasiveness. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokino T, Tamura M, Idogawa M, Sasaki Y
  • 学会等名: American Association of Cancer Research (AACR) Annual Meeting.
  • 発表場所: San Diego, USA.
  • 年月日: 2014-04-06
• [備考] 札幌医科大学医学部附属フロンティア医学研究所ゲノム医科学部門 業績
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canmol/paper.html
• [備考] 札幌医大フロンティア研ゲノム医科学部門
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canmol/