ゲノム領域特異的ヒストン修飾の変更技術による新たながんエピゲノムのシステム理解

• 研究領域: システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
• 研究課題/領域番号: 25134718
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2014年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2013年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: エピゲノム / エピジェネティックス / ヒストン脱アセチル化 / ピロールイミダゾールポリアミド / 化学バイオプローブ / 数理解析 / エピジェネティクス / ヒストン修飾 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / がん

研究実績の概要

エピジェネティックな変化が様々な生物現象に関与し、個々人のがん病態を後天的に規定することが示唆されている。すなわち、環境による影響を受けやすい塩基配列情報以外のエピジェネティックな変化は、がん化に関与すると考えられ、可逆的であり、環境・物質などの外部からの介入により人為的に変更することも可能である。我々はエピジェネティックな変化を塩基配列特異的にコントロールする技術をピロールイミダゾールポリアミド（PIP）とヒストン修飾酵素の阻害剤等の複合体を合成することで実現し、特定のゲノム領域に誘導することに成功している。この技術により、塩基配列特異的にエピゲノム修飾を変更する化学物質をバイオプローブとしてエピジェネティックな変化を一定のゲノムに強制的に導入し、細胞での遺伝子発現や表現型との因果関係や機能を類推することを試みた。細胞の性質を変化させる化合物のランダムスクリーニングにより、細胞を規定する内在性の遺伝子の活性化を探索、エピジェネティクスが関与できる未知の機能関連遺伝子ネットワークの解析を宮野研究室と連携して試みた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Runt-related transcription factor 2 (RUNX2) attenuates the transcriptional activity as well as DNA damage-mediated induction of pro-apoptotic TAp73 to regulate chemo-sensitivity (2015)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Sugimoto H, Nakamura M, Hiraoka K, Yoda H, Sang M, Fujiwara K, Nagase H.
  • 雑誌名: FEBS Journal 巻: 82 号: 1 ページ: 114-28
  • DOI: 10.1111/febs.13108
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a novel E-box binding PI polyamide inhibiting MYC-driven cell-proliferation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mishra R, Watanabe T, Kimura M, Koshikawa N, Ikeda M, Uekusa S, Kawashima H, Wang X, Igarashi J, Choudhury D, Grandori C, Kemp C, Ohira M, Verma N, Kobayashi Y, Takeuchi J, Koshinaga T, Nemoto N, Fukuda N, Soma M, Kusafuka T, Fujiwara K, Nagase H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106(4) 号: 4 ページ: 421-429
  • DOI: 10.1111/cas.12610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pyrrole-Imidazole (PI) polyamide-mediated silencing of KCNQ1OT1 expression induces cell death in Wilms tumor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa S, Fujiwara K, Sugito K, Uekusa S, Kawashima H, Hoshi R, Watanabe Y, Hirano T, Furuya T, Masuko T, Ueno T, Fukuda N, Soma M, Ozaki T, Koshinaga T, Nagase H.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 47(1) 号: 1 ページ: 115-121
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3018
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of malignant phenotypes of human osteosarcoma cells by a gene silencer, a pyrrole-imidazole polyamide, which targets E-box. (2014)
  • 著者名/発表者名: 134. Taniguchi M, Nakai Y, Ozaki T, Koshikawa N, Kojima T, Kataba M, Oguni A, Matsuda H, Yoshida Y, Tokuhashi Y, Fukuda N, Ueno T, Soma T, Nagase H.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 4 号: 1 ページ: 328-334
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.03.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel gene regulator, pyrrole-imidazole polyamide targeting ABCA1 gene increases cholesterol efflux from macrophages and plasma HDL concentration (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsunemi A, Ueno T, Fukuda N, Watanabe T, Tahira K, Haketa A, Hatanaka Y, Tanaka S, Matsumoto T, Matsumoto Y, Nagase H, Soma M
  • 雑誌名: Journal of Molecular Medicine 巻: 92 号: 5 ページ: 509-521
  • DOI: 10.1007/s00109-013-1118-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Human Osteosarcoma Cell Migration and Invasion by a Gene Silencer, Pyrrole–Imidazole Polyamide, Targeted at the Human MMP9 NF-κB Binding Site (2014)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Wang X, Fujiwara K, Osakaa S, Yoshida Y, Osaka E, Taniguchi M, Ueno T, Fukuda N, Soma M, Tokuhashi Y and Nagase H.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 37 号: 9 ページ: 1460-1465
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00147
  • NAID: 130004684785
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Frequent Differentially Methylated Region in Sporadic Bladder Cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa R, Fujiwara K, Obinata D, Kawashima H, Shinojima Y, Igarashi J, Wang X, Ghosh S, Nagase H, Takahashi S.
  • 雑誌名: Urol Int. 巻: 94(4) 号: 4 ページ: 479-484
  • DOI: 10.1159/000365197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyrrole-imidazole polyamide targeted to break fusion sites in TMPRSS2 and ERG gene fusion represses prostate tumor growth (2014)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Ito Akiko, Fujiwara K, Takayama K, Ashikari D, Murata Y, Yamaguchi K, Urano T, Fujimura T, Fukuda N, Soma M, Watanabe T, Nagase H, Inoue S, Takahashi S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 号: 10 ページ: 1272-1278
  • DOI: 10.1111/cas.12493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of KRAS codon 12 mutants using a novel DNA-alkylating pyrrole-imidazole polyamide conjugate. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka K, Inoue T, Taylor RD, Watanabe T, Koshikawa N, Yoda H, Shinohara K, Takatori A, Sugimoto H, Maru Y, Denda T, Fujiwara K, Balmain A, Ozaki T, Bando T, Sugiyama H, Nagase H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 6706-6706
  • DOI: 10.1038/ncomms7706
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct DNA-based epigenetic switches trigger differential transcriptional activation in human dermal fibroblasts (2014)
  • 著者名/発表者名: Pandian GN, Nagase H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 3843-3843
  • DOI: 10.1038/srep03843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide screening of aberrant DNA methylation which associated with gene expression in mouse skin cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara K, Ghosh S, Liang P, Morien E, Soma M, Nagase H
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis 巻: e-pub 号: 3 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1002/mc.22085
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Synthetic Small Molecule Enforces Targeted Transcriptional Activation of Germ Cell Genes in a Human Somatic Cell. (2013)
  • 著者名/発表者名: Han L, Pandian GN, Junetha S, Sato S, Anandhakumar C, Taniguchi J, Saha A, Bando T, Nagase H and Sugiyama H.
  • 雑誌名: Angewandte Chemie 巻: 52 号: 50 ページ: 13410-13413
  • DOI: 10.1002/anie.201306766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of MMP-9 by using a pyrrole-imidazole polyamide reduced cell invasion in renal cell carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Nagase H, Obinata D, Fujiwara K, Fukuda N, Soma M, Yamaguchi K, Kawata N, Takahashi S.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 43 号: 5 ページ: 1441-1446
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.2073
  • 査読あり
• [学会発表] ZEB1/E-cadherin 転写制御を標的とした新規ピロールイミダゾールポリアミドの開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: ・養田裕行、高取敦志、渡部隆義、篠原憲一、井上貴博、平岡桐子、越川信子、尾崎俊文、永瀬浩喜
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] MMP-9を標的とした脂肪族/芳香族アミノ酸ペアを有するPIポリアミドによる遺伝子抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: ・渡部隆義、越川信子、尾崎俊文、板東俊和、杉山弘、永瀬浩喜
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Precision Medicineを目指したオンコジェニックドライバーを標的とした治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: ・永瀬浩喜、平岡桐子、井上隆博、渡部隆義、越川信子、尾崎俊文
  • 学会等名: 第23回癌病態治療研究会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-13
• [学会発表] A novel alkylating pyrrole‐imidazole polyamide specifically targeting KRAS codon12 mutations preferentially suppresses the malignant phenotypes in colon cancer cells bearing G12D or G12V mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Nagase, Kiriko Hiraoka,Takahiro Inoue,Toshinori Ozaki,Takayoshi Watanabe,Ken-ichi Shinohara,Nobuko Koshokawa
  • 学会等名: An AACR Special Conference on RAS ONCOGENES:FROM BIOLOGY TO THERAPY
  • 発表場所: オーランド 米国
• [学会発表] 標的ゲノム配列特異的なヒストンアセチル化の誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永瀬浩喜, 越川信子, 渡部隆義
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [備考] 千葉県がんセンター研究所 がん遺伝創薬研究室
  • URL: http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/soshiki/iden/index.html
• [備考] がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動
  • URL: http://ganshien.umin.jp/public/research/main/nagase/index.html
• [産業財産権] ドライバーオンコジーンの遺伝子変異を標的にアルキル化する新規アルキル化剤 (2013)
  • 発明者名: 永瀬浩喜、杉山 弘、板東俊和
  • 権利者名: 千葉県
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-214044
  • 出願年月日: 2013-10-11