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性ホルモンシグナルの細胞内局在化を考慮した男女別不整脈モデルの構築

公募研究

研究領域統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
研究課題/領域番号 25136703
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

黒川 洵子  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (40396982)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2013年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
キーワード循環器 / 不整脈 / 性差 / シミュレーション / iPS細胞 / ヒトiPS細胞 / 性ホルモン / 交感神経 / イオンチャネル / 心臓安全性評価
研究実績の概要

重篤な薬剤副作用であるQT延長症候群はときに致死性不整脈が誘発され、その発症は、自律神経系刺激や性差などによる細胞内シグナルの変化の影響を受ける。当該研究では、性ホルモンによる心筋イオンチャネルの制御機構について、定量的な実験から得られたパラメーターを心筋細胞モデルに導入することにより、単独のチャネル分子ではなく細胞全体の不整脈発症のメカニズムを統合的に理解することを目的とした。当該研究期間において、大きく2項目を達成した。
1)性ホルモン受容体非ゲノム作用に関する定量的データの取得およびシミュレーション:
マウス胎児心筋細胞において,一分子FRETプローブを用いたcAMP/PKAのイメージングを行った。膜ラフト依存的なcAMP/PKA活性を計測し,プロゲステロン受容体活性化により,膜ラフト近傍でcAMP/PKA活性が抑制されることを示し,PDE2によってクロストークが制御されていることを見出した。プロゲステロン以外のエストロゲンおよびテストステロンの作用についても検討し,心筋で作用する性ホルモン3種について、シミュレーションへ導入可能なデータを取得し,男女別の心筋細胞モデルを作成した。
2)ヒトiPS細胞由来心筋の成熟化法の開発:
薬剤安全性試験の非臨床段階で、ヒトiPS細胞技術を利用して心毒性を評価する技術に注目が集まっている。当該研究では、幹細胞由来分化心筋の電気的性質が未熟であるという点に注目し、薬物作用に影響を与えることを見出した。シミュレーション実験およびウェット実験から、静止膜電位の形成に寄与している内向き整流性カリウムチャネルの発現が幹細胞由来心筋では低いことが原因となっていることを見出した。このカリウムチャネル遺伝子を導入して人工的に分子を発現させることにより、QT延長薬の作用の濃度依存性の精度を向上することに成功した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (48件)

すべて 2015 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (37件) (うち招待講演 14件) 図書 (2件) 備考 (2件) 産業財産権 (2件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Screening system for drug-induced arrhythmogenic risk combining patch clamp and a heart simulator.2015

    • 著者名/発表者名
      Okada J, Yoshinaga T, Kurokawa J, Washio T, Furukawa T, Sawada K, Sugiura S, Hisada T.
    • 雑誌名

      Sience Advances

      巻: 1 号: 4

    • DOI

      10.1126/sciadv.1400142

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Aromatase knockout mice reveal an impact of estrogen on drug-induced alternation of murine electrocardiography parameters.2015

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J, Sasano T, Kodama M, Li M, Ebana Y, Harada N, Honda SI, Nakaya H, Furukawa T.
    • 雑誌名

      J Toxiol Sci

      巻: 40

    • NAID

      130005068413

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Image-based evaluation of contraction-relaxation kinetics of human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes: correlation and complementarity with extracellular electrophysiology.2014

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa T, Kunihiro T, Ando T, Kobayashi S, Matsui E, Yada H, Kanda Y, Kurokawa J, Furukawa T
    • 雑誌名

      J Mol Cell Cardiol

      巻: 77 ページ: 178-191

    • DOI

      10.1016/j.yjmcc.2014.09.010

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] n silico不整脈予測におけるCiPAの考え方、および日本の取り組み2014

    • 著者名/発表者名
      黒川洵子
    • 雑誌名

      CBI学会誌

      巻: 4 ページ: 7-7

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [雑誌論文] 医薬品安全性評価におけるインシリコアプローチの可能性について考える2014

    • 著者名/発表者名
      黒川洵子、古谷和春,中谷晴昭,芦原貴司,久田俊明,杉浦清了,岡田純一,田保充康,吉永貴志
    • 雑誌名

      心電図

      巻: 34 ページ: 326-329

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Sex differences in cardiac channel regulations.2015

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J
    • 学会等名
      The International Congress of Gender Medicine “Junior meets Senior”
    • 発表場所
      Berlin, Germany
    • 年月日
      2015-09-22 – 2015-09-23
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Non-genomic action of sex steroid hormones and cardiac repolarization.2015

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J
    • 学会等名
      The annual meeting of the International Society of Gender Medicine
    • 発表場所
      Berlin, Germany
    • 年月日
      2015-09-20 – 2015-09-21
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒトが創った心臓:iPS細胞から心室筋細胞を創る秘蔵のレシピ公表2015

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2015
    • 発表場所
      習志野、日本大学薬学部
    • 年月日
      2015-08-27 – 2015-08-28
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Antiarrhythmic drug efficacy in induced pluripotent stem cell-derived myocardium may be different from that in original heart: A simulation study.2015

    • 著者名/発表者名
      Ashihara T, Haraguchi R, Kurokawa J, Nakazawa K, Horie M
    • 学会等名
      The 79th Annual Scientific Meeting of Japanese Circulation Society
    • 発表場所
      大阪,大阪国際会議場
    • 年月日
      2015-04-24 – 2015-04-26
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Effects of hydrogel culture substrate on contractile properties and gene expression profiles of human iPS cell-derived cardiomyocytes.2015

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J, Fujizuka M, Hayashi E, Nakai Y, Kodama M, Furukawa T
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸,神戸学院大学
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Analysis of rate-dependence of drug-induced QT-prolongation in human iPS-derived cardiomyocytes.2015

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J, Hayashi E, Ashihara T, Kanda Y, Sekino Y, Furukawa T.
    • 学会等名
      第92回日本生理学会大会
    • 発表場所
      神戸,神戸国際会議場
    • 年月日
      2015-03-21 – 2015-03-23
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] An application of human iPSC-derived cardiomyocytes in cardiac safety screening assay.2015

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J, Ashihara T, Kanda Y, Furukawa T
    • 学会等名
      88回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      名古屋,名古屋国際会館
    • 年月日
      2015-03-18 – 2015-03-20
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ペーシング可能なヒトiPS細胞由来心筋標本を用いたドキソルビシンの薬理作用解析2015

    • 著者名/発表者名
      林英里奈,藤塚美紀,古川哲史,黒川洵子
    • 学会等名
      第88回日本薬理学会大会
    • 発表場所
      名古屋、名古屋国際会議場
    • 年月日
      2015-03-18 – 2015-03-20
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 男女別心毒性評価の基盤となる基礎研究2015

    • 著者名/発表者名
      黒川洵子
    • 学会等名
      新学術領域「多階層生物学HD Physiology」最終成果報告会
    • 発表場所
      大阪,大阪大学
    • 年月日
      2015-03-04 – 2015-03-06
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] マウス胎児心臓における冠血管形態の性差.2015

    • 著者名/発表者名
      児玉昌美、古川哲史、黒川洵子
    • 学会等名
      新学術領域「多階層生物学HD Physiology」最終成果報告会
    • 発表場所
      大阪,大阪大学
    • 年月日
      2015-03-04 – 2015-03-06
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 幹細胞由来心筋細胞を用いた心臓薬理学研究の基礎から応用まで2015

    • 著者名/発表者名
      黒川洵子
    • 学会等名
      第6回日本安全性薬理研究会
    • 発表場所
      東京,東京大学
    • 年月日
      2015-02-20 – 2015-02-21
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A multidisciplinary approach for evaluation of drug-induced QT prolongation using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes.2015

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J, Okada J, Hayashi E, Ashihara T, Yoshinaga T, Sugiura S, Li M, Kanda Y, Sekino Y, Sawada K, Hisada T, Furukawa T
    • 学会等名
      59th Biophysical Society Annual Meeting
    • 発表場所
      ボルチモア,米国
    • 年月日
      2015-02-07 – 2015-02-15
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Local control of neurohormonal signaling regulation in cardiac ion channels.2014

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J
    • 学会等名
      The 45th NIPS International symposium
    • 発表場所
      岡崎,生理研
    • 年月日
      2014-11-25 – 2014-11-28
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 性ホルモン非ゲノム経路を介した心筋L型カルシウムチャネル調節の分子機構.2014

    • 著者名/発表者名
      児玉昌美,五領田小百合,冨田太一郎,古川哲史,黒川洵子
    • 学会等名
      第37回日本分子生物学会
    • 発表場所
      横浜,パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-11-25 – 2014-11-27
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Evaluation of drug-induced QT-prolongation in human iPS-derived cardiomyocytes2014

    • 著者名/発表者名
      黒川 洵子
    • 学会等名
      87回日本生化学会
    • 発表場所
      京都,京都国際会館
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-19
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒトiPS由来心筋を用いた新規心毒性評価法の開発2014

    • 著者名/発表者名
      黒川洵子
    • 学会等名
      平成26年度生理学研究所研究会
    • 発表場所
      岡崎,生理研
    • 年月日
      2014-09-04 – 2014-09-05
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた新規心毒性評価系2014

    • 著者名/発表者名
      黒川洵子、古川哲史,関野祐子,諫田泰成
    • 学会等名
      第41回日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      兵庫,神戸コンベンションセンター
    • 年月日
      2014-07-02 – 2014-07-04
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書 2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Cardio-toxicity screening system using human iPS-derived cardiomyocytes.2014

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J, Kanda Y, Furukawa T
    • 学会等名
      The 9th International Symposium of the Institute Network.
    • 発表場所
      大阪,大阪大学
    • 年月日
      2014-06-19 – 2014-06-20
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 心筋細胞における性ホルモン非ゲノム経路の局在化機構2014

    • 著者名/発表者名
      五領田小百合, 児玉昌美,冨田太一郎,黒羽笑加、鈴木岳史,古川哲史,黒川洵子
    • 学会等名
      日本薬学会第134回年会
    • 発表場所
      熊本、熊本大学
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Effects of substrate elasticity on contractile properties of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes.2014

    • 著者名/発表者名
      Fujitsuka M, Kurokawa J, Uno H, Nakai Y, Hayakawa T, Nagamori S, Kanai Y, Matsui E, Furukawa T
    • 学会等名
      第87回日本薬理学会大会
    • 発表場所
      宮城,仙台国際センター
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] A novel in vitro model for evaluating drug-induced QT prolongation using genetically modified human iPS-derived cardiomyocytes.2014

    • 著者名/発表者名
      Li M, Kanda Y, Ashihara T, Sekino Y, Furukawa T, Kurokawa J
    • 学会等名
      第87回日本薬理学会大会
    • 発表場所
      宮城,仙台国際センター
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] A novel approach for evaluation of drug-induced QT prolongation using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes.2014

    • 著者名/発表者名
      Li M, Kanda Y, Ashihara T, Sekino Y, Furukawa T, Kurokawa J
    • 学会等名
      The 58th Biophysics Society Annual Meeting
    • 発表場所
      San Francisco, USA
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Development of human iPS cell-derived mature cardiomyocytes for assessment of drug-induced QT prolongation.2014

    • 著者名/発表者名
      Kanda Y, Li M, Sekino Y, Furukawa T, Kurokawa J
    • 学会等名
      第七回武田科学振興財団薬科学シンポジウム
    • 発表場所
      大阪,武田ホール
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Summary of Kirishima Meeting and the Next Step:Computational (in silico) safety pharmacology working group.2014

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J
    • 学会等名
      1st Think Tank Meeting on Cardiac Safety 2014 in Kirishima
    • 発表場所
      鹿児島,霧島ホテル
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 女性研究者支援から性差医療研究へ2014

    • 著者名/発表者名
      黒川洵子
    • 学会等名
      第3回順天堂大学女性研究者シンポジウム
    • 発表場所
      東京,順天堂大学
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] イメージングによる培養心筋細胞の拍動伝搬評価2014

    • 著者名/発表者名
      高橋 和也, 早川 智広 , 國弘 威, 辰田 寛和, 松居 恵理子, 矢田 博昭, 諌田 泰成, 黒川 洵子, 古川 哲史
    • 学会等名
      日本安全性薬理研究会
    • 発表場所
      東京,弥生講堂
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Local control of neurohormonal signaling regulation in cardiac ion channels.2014

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J
    • 学会等名
      The 45th NIPS International symposium
    • 発表場所
      岡崎,生理学研究所カンファレンスセンター
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 男女別薬物誘発性不整脈評価の基盤となる基礎研究2014

    • 著者名/発表者名
      Kurokawa J
    • 学会等名
      新学術領域研究,第8回領域会議研究報告会
    • 発表場所
      京都,京都大学
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] iPS由来分化心筋を用いた心機能評価2014

    • 著者名/発表者名
      黒川洵子
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都,京都国際会館
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] iPS心筋を用いた心機能評価2013

    • 著者名/発表者名
      黒川洵子,諫田泰成,古川哲史
    • 学会等名
      第23回日本循環薬理学会
    • 発表場所
      福岡,福岡大学
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒトiPS由来心筋を用いた薬剤誘発性不整脈の研究2013

    • 著者名/発表者名
      黒川洵子,李敏、諫田泰成、芦原貴司、関野祐子、古川哲史
    • 学会等名
      平成25年度生理学研究所研究会
    • 発表場所
      岡崎,生理学研究所
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] ヒトiPS由来心筋を用いた心臓毒性評価系の構築.2013

    • 著者名/発表者名
      黒川洵子,李敏,諫田泰成,関野祐子,古川哲史
    • 学会等名
      第30回日本心電学会
    • 発表場所
      青森、青森リンクステーションホテル
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 薬物誘発性不整脈の男女差に関する研究2013

    • 著者名/発表者名
      黒川洵子
    • 学会等名
      岡山心臓血管研究会
    • 発表場所
      岡山,岡山大学
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 心筋プロゲステロン受容体を介した性ホルモン非ゲノム経路の細胞内局在化機構2013

    • 著者名/発表者名
      五領田小百合, 児玉昌美,冨田太一郎,黒羽笑加,鈴木岳史,古川哲史,黒川洵子
    • 学会等名
      日本薬理学会第129回関東部会
    • 発表場所
      東京,順天堂大学
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Contractile behaviors of human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte monolayers evaluated with an image-based analysis using motion vector prediction technique: A comparison with extracellular electrophysiology.2013

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa T, Kunihiro T, Ando T, Unno H, Kobayashi S, Matsui E, Yada H, Kanda Y, Kurokawa J, Furukawa T.
    • 学会等名
      13th annual meeting of Safety Pharmacology Society
    • 発表場所
      Rotterdam, Netherlands
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Functional optimization of commercially available human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes for evaluation of drug-induced QT prolongation.2013

    • 著者名/発表者名
      Li M, Kanda Y, Ashihara T, Sekino Y, Furukawa T, Kurokawa J
    • 学会等名
      The 2ndHD Physiology International Symposium
    • 発表場所
      東京,東京フォーラム
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Localized cAMP signaling in the heart regarding a cross-talk with a non-genomic pathway of progesterone receptors.2013

    • 著者名/発表者名
      Kodama M, Goryoda S, Tomida T, Furukawa T, Kurokawa J
    • 学会等名
      The 2ndHD Physiology International Symposium
    • 発表場所
      東京,東京フォーラム
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [図書] iPS細胞を用いた抗不整脈薬の心毒性評価.In: 不整脈2015.井上博(編)2015

    • 著者名/発表者名
      黒川 洵子
    • 出版者
      メディカルレビュー社
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [図書] Molecular Mechanisms of Cardiac Remodeling2013

    • 著者名/発表者名
      Sasano T, Kurokawa J
    • 総ページ数
      569
    • 出版者
      Springer, New York
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [備考] member

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/mri/cph/index4_e.html

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [備考] 生体情報薬理

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/mri/cph/index.html

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [産業財産権] 正常な内向きのカリウム電流特性を有するiPS細胞由来心筋モデル細胞2013

    • 発明者名
      黒川洵子,古川哲史,諫田泰成,関野祐子
    • 権利者名
      黒川洵子,古川哲史,諫田泰成,関野祐子
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2013-05-30
    • 取得年月日
      2014-12-04
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] 正常な内向きのカリウム電流特性を有するヒトiPS細胞由来心筋細胞,その作製方法,及びそれを用いた薬物スクリーニング方法2013

    • 発明者名
      黒川洵子,諫田泰成,古川哲史
    • 権利者名
      東京医科歯科大学・国立衛研
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2013-05-31
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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