心筋形質膜－ミトコンドリアのNa+, Ca2+輸送連関のin vivoモデル解析

• 研究領域: 統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
• 研究課題/領域番号: 25136722
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 喜多 紗斗美 福岡大学, 医学部, 准教授 (10461500)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2014年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2013年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: イオン輸送 / 心不全

研究実績の概要

ミトコンドリアはATP産生以外にCa2+貯蔵・制御器官としても機能する。ミトコンドリアからのCa2+放出は内膜のNa+/Ca2+交換体（NCX）により行われるが、虚血時など細胞内Na+濃度が上昇するような条件下では、ミトコンドリアNCXと細胞膜NCXが協調的に細胞内Ca2+を増加させる方向に働くことが推測される。また、ミトコンドリアからのCa2+放出は筋小胞体のCa2+再充填に寄与すると考えられ、細胞膜、ミトコンドリアおよび筋小胞体間の動的Ca2+制御は心機能維持や心不全発症機序に重要であることと想定されるが、統合的理解には至っていない。本研究では、これらミトコンドリアNCXの分子実体NCLXの発現を増減させた遺伝子改変マウスと、申請者が既に保有しているNCX1遺伝子改変マウス（遺伝子欠損および心筋特異的高発現）との相互交配により、両者の相対的イオン輸送バランスを変えたモデルマウスを作出し、ミトコンドリア－細胞膜間の統合的Ca2+制御の心機能維持における役割を個体レベルで解析し、その制御異常と心不全発症の機序の解明を目指す。
平成26年度は、前年度に得られたNCLXホモノックアウトマウスの心機能について、カテーテルを用いた左心室圧測定などさらに詳細に検討したが、野生型マウスとの差は見られなかった。しかしながら、単離心筋細胞においてカフェインによる細胞内Ca2+上昇がNCLXホモノックアウトマウスで低下しており、ミトコンドリアでのCa2+放出の異常により、筋小胞体のCa2+が減少する可能性が示された。また、NCLXホモノックアウトマウスを用いて圧負荷モデルを作製したところ、大動脈結紮モデルでは心肥大形成および心機能低下が抑制される傾向が見られた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic knockout and pharmacologic inhibition of NCX2 cause natriuresis and hypercalciuria. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gotoh Y, Kita S, Fujii M, Tagashira H, Horie I, Arai Y, Uchida S, Iwamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 456 (2) 号: 2 ページ: 670-675
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphoinositide analysis using the HPLC system equipped with a fraction collector and the TSKgel SAX column. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kita S, Tagashira H, Gotoh Y, Fujii M, Iwamoto T
  • 雑誌名: Med Bull Fukuoka Univ 巻: 42 (1) ページ: 175-181
  • NAID: 110009890548
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Na+/Ca2+ exchanger 1 transgenic mice display increased relaxation in the distal colon. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama K, Morioka A, Kita S, Nakajima H, Iwamoto T, Azuma YT, Takeuchi T
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 94 (5-6) 号: 5-6 ページ: 230-238
  • DOI: 10.1159/000363246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overactive bladder mediated by accelerated Ca^<2+> influx mode of Na^+/Ca^<2+> exchanger in smooth muscle (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamura H, Cole WC, Kita S, Hotta S, Murata H, Suzuki Y, Ohya S, Iwamoto T, Imaizumi Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 305(3) 号: 3 ページ: C299-C308
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00065.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural Basis for the Counter-Transport Mechanism of a H+/Ca2+ Exchanger (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa T, Kita S, Maturana AD, Furuya N, Hirata K, Kasuya G, Ogasawara S, Dohmae N, Iwamoto T, Ishitani R, Nureki O
  • 雑誌名: Science 巻: 341 号: 6142 ページ: 168-172
  • DOI: 10.1126/science.1239002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pretreatment of donor islets with the Na(+) /Ca(2+) exchanger inhibitor improves the efficiency of islet transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Mera T, Itoh T, Kita S, Kodama S, Kojima D, Nishinakamura H, Okamoto K, Ohkura M, Nakai J, Iyoda T, Iwamoto T, Matsuda T, Baba A, Omori K, Ono J, Watarai H, Taniguchi M, Yasunami Y.
  • 雑誌名: Am J Transplant 巻: 13 号: 8 ページ: 2154-2160
  • DOI: 10.1111/ajt.12306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary salt intake regulates WNK3-SPAK-NKCC1 phosphorylation cascade in mouse aorta through angiotensin II (2013)
  • 著者名/発表者名: Zeniya M, Sohara E, Kita S, Iwamoto T, Susa K, Mori T, Oi K, Chiga M, Takahashi D, Yang SS, Lin SH, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 62(5) 号: 5 ページ: 872-8
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.113.01543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Na⁺/Ca²⁺ Exchanger 1/2 Double-Heterozygote Knockout Mice Display Increased Nitric Oxide Component and Altered Colonic Motility (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama K, Azuma YT, Kita S, Azuma N, Hayashi S, Nakajima H, Iwamoto T, Takeuchi T
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 123 号: 3 ページ: 235-245
  • DOI: 10.1254/jphs.13114FP
  • NAID: 130003382606
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [学会発表] NCXの構造・機能解析における最近の進歩 (2015)
  • 著者名/発表者名: 喜多紗斗美、岩本隆宏
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Na+/Ca2+交換輸送体の活性制御と血管トーヌス調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 喜多紗斗美、岩本隆宏
  • 学会等名: 第56回日本平滑筋学会総会
  • 発表場所: 新横浜プリンスホテル（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-08-07 – 2014-08-08
• [学会発表] NCX1 inhibitor improves the efficiency of islet transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: 喜多 紗斗美、米良 利之、伊東 威、小玉 正太、安波 洋一、岩本 隆宏
  • 学会等名: 第9回トランスポーター研究会
  • 発表場所: 名古屋市立大学大学院薬学研究科（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2014-06-14 – 2014-06-15
• [学会発表] 膵β細胞のCa2+調節機構におけるNa+/Ca2+交換体の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 喜多紗斗美、岩本隆宏
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島大学郡元キャンパス（鹿児島県鹿児島市）
• [学会発表] Na/Ca交換体阻害薬の移植膵島細胞障害に対する改善効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: Satomi Kita, Toshiyuki Mera, Takeshi Itoh, Shohta Kodama, Yohichi Yasunami, Takahiro Iwamoto
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 東北大学百周年記念会館川内萩ホール（宮城県仙台市）
• [学会発表] マウス腸間膜細動脈の筋原性収縮およびalpha1アゴニスト収縮におけるTRPC3/6の関与について (2013)
  • 著者名/発表者名: 喜多紗斗美、荒井勇二、堀江一郎、岩本隆宏
  • 学会等名: 第8回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本県熊本市）
• [学会発表] Involvement of TRPC3/6 channels in myogenic tone regulation and alpha1-adrenoceptor-mediated vasoconstriction of murine mesenteric arteries (2013)
  • 著者名/発表者名: Satomi Kita, Yuji Arai, Ichiro Horie, Takahiro Iwamoto
  • 学会等名: The 2nd HD Physiology International Symposium
  • 発表場所: 丸の内マイプラザホール（東京都千代田区）
• [学会発表] PIP2によるNa+/Ca2+交換輸送体機能制御の分子機構と病態生理学的意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 喜多紗斗美、岩本隆宏
  • 学会等名: 第55回日本平滑筋学会総会
  • 発表場所: 旭川市大雪クリスタルホール（北海道旭川市）
• [備考] 福岡大学研究者情報