QT延長症候群における遺伝子変異部位別チャネル機能異常と不整脈基盤・予後との関係

• 研究領域: 統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
• 研究課題/領域番号: 25136727
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 相庭 武司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (40574348)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: QT延長 / イオンチャネル / 突然死 / 心室性不整脈 / 遺伝子 / QT延長症候群 / 心室頻拍

研究実績の概要

QT延長症候群における遺伝子解析を次世代シーケンサー（NGS）を用いて集中的かつ網羅的に行い、得られた膨大なゲノム情報をデータベース化し臨床情報と家系情報も含めゲノム情報と患者情報を有機的に関連づけ、新たなLQTの疾患原因遺伝子の候補となる可能性のある遺伝子を同定した。
新たなLQTSの原因と考えられる遺伝子はRyR2やｶﾙﾓｼﾞｭﾘﾝなどのCa関連蛋白と関係する遺伝子であると考えられた。
NGSを用いた解析からLQTSの新たな原因遺伝子として3家系においてKチャネルに関係する遺伝子がQT延長あるいは心室性不整脈にも関係することを証明した。
LQT3あるいはBrugada症候群におけるSCN5Aのリスク評価を検討したところ、ポア領域の変異を有する患者はそれ以外の患者に比べて有意に突然死のリスクが高いことを証明した。
遺伝子検査にてLQT1~3の原因遺伝子は認められない遺伝子型未診断例（genotype-unknown)について、リスク評価を行った結果、遺伝子未診断でも必ずしもリスクが低い訳ではないことを証明した。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] St George's, University of London(United Kingdom)
• [雑誌論文] The genetics underlying acquired long QT syndrome: impact for genetic screening. (2016)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Crotti L, Aiba T, Spazzolini C, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Pedrazzini M, Yamagishi M, Berthet M, Murakami Y, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ, Horie M.
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 37 (18) 号: 18 ページ: 1456-1464
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv695
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pronounced Shortening of QT Interval With Mexiletine Infusion Test in Patients With Type 3 Congenital Long QT Syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Funasako M, Aiba T, Ishibashi K, Nakajima I, Miyamoto K, Inoue Y, Okamura H, Noda T, Kamakura S, Anzai T, Noguchi T, Yasuda S, Miyamoto Y, Fukushima Kusano K, Ogawa H, Shimizu W.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 号: 2 ページ: 340-345
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0984
  • NAID: 130005120922
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T.
  • 雑誌名: European Heart Journal. 巻: 37 (18) 号: 18 ページ: 1469-1475
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exome Analyses of Long QT Syndrome Reveal Candidate Pathogenic Mutations in Calmodulin-Interacting Genes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigemizu D, Aiba T, Nakagawa H, Ozaki K, Miya F, Satake W, Toda T, Miyamoto Y, Fujimoto A, Suzuki Y, Kubo M, Tsunoda T, Shimizu W, Tanaka T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 (7) 号: 7 ページ: e0130329-e0130329
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130329
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic significance of early repolarization in inferolateral leads in Brugada patients with documented ventricular fibrillation: a novel risk factor for Brugada syndrome with ventricular fibrillation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawata H, Morita H, Yamada Y, Noda T, Satomi K, Aiba T, Isobe M, Nagase S, Nakamura K, Fukushima Kusano K, Ito H, Kamakura S, Shimizu W.
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 巻: 10 号: 8 ページ: 1161-1168
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.04.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A nonsynonymous polymorphism in semaphorin 3A as a risk factor for human unexplained cardiac arrest with documented ventricular fibrillation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Makita N, (32人中31番目) et al
  • 雑誌名: PLOS Genet 巻: 9 号: 4 ページ: e1003364-e1003364
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003364
  • NAID: 120006985866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac resynchronization therapy improves altered Na channel gating in canine model of dyssynchronous heart failure. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aiba T, Barth AS, Hesketh GG, Hashambhoy YL, Chakir K, Tunin RS, Greenstein JL, Winslow RL, Kass DA, Tomaselli GF.
  • 雑誌名: Circulation Arrhythmia and Electrophysiology 巻: 6 号: 3 ページ: 546-54
  • DOI: 10.1161/circep.113.000400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of non-type 1 anterior early repolarization in patients with inferolateral early repolarization syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamakura T, Kawata H, Nakajima I, Yamada Y, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Satomi K, Aiba T, Takaki H, Aihara N, Kamakura S, Kimura T, Shimizu W.
  • 雑誌名: Journal of American Collage of Cardiology 巻: 62 号: 17 ページ: 1610-1618
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2013.05.081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Common variants at SCN5A-SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bezzina CR, Makita N(63人中31番目)et al
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 45 号: 9 ページ: 1044-1049
  • DOI: 10.1038/ng.2712
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Congenital long QT syndrome with compound mutations in the KCNH2 gene (2013)
  • 著者名/発表者名: Bando S, Soeki T, Matsuura T, Niki T, Ise T, Yamaguchi K, Taketani Y, Iwase T, Yamada H, Wakatsuki T, Akaike M, Aiba T, Shimizu W, Sata M.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: - 号: 4 ページ: 554-559
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0406-2
  • NAID: 130002130326
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Calmodulin interacting genes as a novel candidate for pathogenesis of long-QT syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: 23. Aiba T, Shigemizu D, Ishibashi K, Wada M, Nakajima I, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Satake W, Toda T, Kusano K, Kamakura S, Sekine A, Miyamoto Y, Tanaka T, Ogawa H, Shimizu W
  • 学会等名: AHA Scientific Session 2015
  • 発表場所: Orlando FL
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] A novel KCNJ3 mutation as a susceptibility for ventricular arrhythmias in long-QT Syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Aiba1, M. Ono2, F. Toyoda2, K. Ishibashi1, Y. Miyamoto1, A. Sekine1, K. Kusano1, H. Matsuura2, T. Tanaka3, W. Shimizu4
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2015
  • 発表場所: Lonodon UK
  • 年月日: 2015-08-29
  • 国際学会
• [学会発表] A novel KCNJ3 mutation as a susceptibility for ventricular arrhythmias in long-QT Syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: 22. Aiba T, Toyoda F, Ono M, Ishibashi K, Wada M, Nakajima I, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Kamakura S, Kusano K, Sekine A, Tanaka T, Miyamoto Y, Matsuura H, Horie M, Shimizu W.
  • 学会等名: 第30回日本不整脈学会・第32回日本心電学会合同学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Genetic-based Arrhythmic Risk in Patients with Congenital Long QT Syndrome from the Japanese LQTS Multicenter Registry (2015)
  • 著者名/発表者名: 21. Aiba T, Makimoto H, Makiyama T, Watanabe H, Hayashi K, Morita H, Yoshinaga M, KusanoK, MiyamotoY, Kamakura S, Yasuda S, Ogawa H, Makita N, Horie M, Shimizu W.
  • 学会等名: 第79 回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Brugada syndrome and Early repolarization syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Aiba Takeshi
  • 学会等名: Europace
  • 発表場所: Athenes
  • 年月日: 2013-06-23 – 2013-06-26
  • 招待講演