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ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の創製研究

公募研究

研究領域天然物ケミカルバイオロジー:分子標的と活性制御
研究課題/領域番号 26102709
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 理工系
研究機関東北大学

研究代表者

土井 隆行  東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90212076)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2016-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2015年度)
配分額 *注記
5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2015年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2014年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
キーワードケモバイオケム / 天然物 / 有機合成 / インシリコ / 環状ペプチド / ケムバイオケム
研究実績の概要

スピルコスタチンAを基にしたHDAC阻害剤の創製研究
エステル結合をアミド結合に改変することにより,環状デプシペプチドを環状ペプチドに代替したスピルコスタチンA類縁体の合成を達成した。構成アミノ酸の一つであるβーアミノ酸は,イミンに対する不斉マンニッヒ反応により,光学純度良く得ることができた。D-Val-statine, D-システイン,D-アラニンに続いてこのβーアミノ酸を縮合し,マクロラクタム化を試みたところ,中程度の収率で環化体を得た。続いてチオールの脱保護,ジスルフィド形成を行ってスピルコスタチンラクタム類縁体を得ることに成功した。ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を評価したところ,阻害活性はスピルコスタチンAの1/100に減少した。この結果からアミド結合とエステル結合の違いが生物活性に決定的に関与していることを明らかにした。
また,D-Val-statine の置換基を改変した類縁体を5種類合成した。これらとシステイン部位2種類,アラニン部位2種類を組み合わせた計20種類の類縁体について,前年度に開発研究を行った完全固相合成法を活用して合成を試みた。その結果,一部の類縁体ではジスルフィド形成時に予期せぬエーテル環化が進行したものの,望むマクロラクトン体を得ることに成功した。今後,まとめて生物活性試験を行う予定である。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Total synthesis of cyclodepsipeptide spiruchostatin A on silyl-linked polymer-support2015

    • 著者名/発表者名
      M. Yoshida, K. Sasahara, and T. Doi
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 71 号: 40 ページ: 7647-7653

    • DOI

      10.1016/j.tet.2015.07.064

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Study for diastereoselective aldol reaction in flow: Synthesis of (E)-(S)-3-hydroxy-7-tritylthio-4-heptenoic acid, a key component of cyclodepsipeptide HDAC inhibitors2015

    • 著者名/発表者名
      T. Doi, H. Otaka, K. Umeda, M. Yoshida
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 71 号: 37 ページ: 6463-6470

    • DOI

      10.1016/j.tet.2015.05.051

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of the Biologically Active Natural Product Cyclodepsipeptides Apratoxin A and Its Analogues2014

    • 著者名/発表者名
      T. Doi
    • 雑誌名

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 62 号: 8 ページ: 735-743

    • DOI

      10.1248/cpb.c14-00268

    • NAID

      130004677390

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Synthetic study for spiruchostatin analogues2015

    • 著者名/発表者名
      Masahito Yoshida, Koji Umeda, and Takayuki Doi
    • 学会等名
      平成27年度化学系学協会東北大会
    • 発表場所
      弘前大学文京キャンパス
    • 年月日
      2015-09-12
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 生物活性環状デプシペプチド天然物の全合成,誘導体合成,活性評価,機能構造解析2014

    • 著者名/発表者名
      土井隆行
    • 学会等名
      平成26年度化学系学協会東北大会
    • 発表場所
      山形大学米沢キャンパス、米沢
    • 年月日
      2014-09-20 – 2014-09-21
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 東北大学大学院薬学研究科反応制御化学分野 Doi Laboratory 論文発表

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/publication.html

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [備考] 東北大学大学院薬学研究科反応制御化学分野 Doi Laboratory 学会発表

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/presentation.html

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書

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公開日: 2014-04-04   更新日: 2018-03-28  

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