新規抗生物質カイコシンと、宿主由来活性促進因子との相互作用解析

• 研究領域: 天然物ケミカルバイオロジー：分子標的と活性制御
• 研究課題/領域番号: 26102714
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 浜本 洋 東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (90361609)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2015年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2014年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: ケミカルバイオロジー / 感染症 / 応用微生物 / カイコ / 抗生物質

研究実績の概要

宿主因子の機能ドメインを欠損したリコンビナントタンパク質を調製し、ライソシンEの抗菌活性に対する影響を検討したところ、野生型のものと比較して抗菌活性の亢進活性が低下していた。次に、ライソシンEと宿主因子の相互作用を解析するため、マイクロカロリメトリーを行ったが、定量的な結果が得られなかった。また、プラズモン共鳴法による解析では、ライソシンEと宿主因子との相互作用が観察されたが、やはり定量的な結果が得られなかった。両者の混合液を注意深く観察したところ、パーティクルサイズが不均一な沈殿物の形成が認められた。従って、ライソシンEと宿主因子は相互作用し、不溶化してしまうと考えられ、マイクロカロリメトリーとプラズモン共鳴法での定量的な解析結果が得られないことが矛盾無く説明できる。
同定した宿主因子は、グラム陰性細菌の細菌表層との相互作用があることが知られていた。そこで、グラム陽性細菌の黄色ブドウ球菌の表層との相互作用について検討した。培地に宿主因子と黄色ブドウ球菌を混合し、菌体を遠心により回収後、表面を洗浄し結合量を検討したところ、宿主因子は濃度依存に菌体表面に結合していることがわかった。また、機能ドメインを欠損したリコンビナントタンパク質は、結合量が低下していた。さらに、菌体表層成分を分画し、宿主成分によるライソシンEの抗菌活性亢進活性に対する影響を検討したところ、ペプチドグリカン画分の添加により亢進活性が低下することが明らかになった。従って、宿主成分は黄色ブドウ球菌の表層構造であるペプチドグリカンと結合し、ライソシンEの抗菌活性を亢進していると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of lysocin E using a silkworm model of bacterial infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto, H. Sekimizu, K.
  • 雑誌名: Drug Discoveries & Therapeutics 巻: 10 号: 1 ページ: 24-29
  • DOI: 10.5582/ddt.2016.01012
  • NAID: 130005133325
  • ISSN: 1881-7831, 1881-784X
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 新しい抗生物質ライソシンE (2016)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 54 号: 3 ページ: 146-148
  • DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.54.146
  • NAID: 130005241178
  • ISSN: 0453-073X, 1883-6852
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation in the vraS gene of Staphylococcus aureus contributes to daptomycin resistance (2015)
  • 著者名/発表者名: Su J, Iehara M, Yasukawa J, Matsumoto Y, Hamamoto H, Sekimizu K
  • 雑誌名: J Antibiot (Tokyo) 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 646-648
  • DOI: 10.1038/ja.2015.42
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 新規MRSA抗生物質ライソシンEの発見 -カイコを用いる治療効果を指向したスクリーニング創薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋 関水和久
  • 雑誌名: 化学 巻: 70 ページ: 12-16
  • NAID: 40020505825
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Total Synthesis and Biological Evaluation of the Antibiotic Lysocin E and Its Enantiomeric, Epimeric, and N-Demethylated Analogues (2015)
  • 著者名/発表者名: Murai M, Kaji T, Kuranaga T, Hamamoto H, Sekimizu K, and Inoue M
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed Engl 巻: 54 号: 5 ページ: 1556-1560
  • DOI: 10.1002/anie.201410270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rational design, synthesis, and biological evaluation of lactam-bridged gramicidin a analogues: discovery of a low-hemolytic antibacterial Peptide (2015)
  • 著者名/発表者名: J. Mao, T. Kuranaga, H. Hamamoto, K. Sekimizu, M. Inoue
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 10 号: 3 ページ: 540-545
  • DOI: 10.1002/cmdc.201402473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysocin E is a new antibiotic that targets menaquinone in the bacterial membrane. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto H, Urai M, Ishii K, Yasukawa J, Paudel A, Murai M, Kaji T, Kuranaga T, Hamase K, Katsu T, Su J, Adachi T, Uchida R, Tomoda H, Yamada M, Souma M, Kurihara H, Inoue M, Sekimizu K.
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 11(2) 号: 2 ページ: 127-133
  • DOI: 10.1038/nchembio.1710
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] <i>In vitro</i> and <i>in vivo</i> anti-MRSA activities of nosokomycins (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida R, Hanaki H, Matsui H, Hamamoto H, Sekimizu K, Iwatsuki M, Kim YP, Tomoda H
  • 雑誌名: Drug Discoveries & Therapeutics 巻: 8 号: 6 ページ: 249-254
  • DOI: 10.5582/ddt.2014.01050
  • NAID: 130005054796
  • ISSN: 1881-7831, 1881-784X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] カイコをモデル動物とした創薬研究展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋
  • 雑誌名: JATAFFジャーナル 巻: 2 ページ: 38-43
• [雑誌論文] カイコを用いた創薬研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本靖彦、浜本洋、西田智、関水和久
  • 雑誌名: 生体の科学, 巻: 65 ページ: 613-620
  • NAID: 40020290149
• [雑誌論文] カイコをモデル動物とした創薬 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋、関水和久
  • 雑誌名: 生化学 巻: 86 ページ: 578-582
• [学会発表] カイコ細菌感染モデルによって得られた新規抗生物質ライソシン Eの発見と開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] カイコ感染実験系の有用性と課題 ライソシンEの研究を中心として (2016)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋
  • 学会等名: メディカル・サイエンス セミナー
  • 発表場所: 学士会館（千代田区神保町）
  • 年月日: 2016-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] 新規抗生物質ライソシンEの同定と作用メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋、関水和久
  • 学会等名: 第89回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-03-23
• [学会発表] Identification and mechanistic analysis of a novel antibiotic lysocin E (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Hamamoto, Kazuhisa Sekimizu
  • 学会等名: The 8th Japan-Korea Chemical Biology Symposium
  • 発表場所: パシフィックホテル沖縄（沖縄県那覇市）
  • 年月日: 2016-01-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Host factors enhance antimicrobial activity of “Lysocin E” (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Hamamoto, Jie Su, Keniichi Ishii, Jyunichiro Yasukawa, Atmika Paudel, Kazuhisa Sekimizu
  • 学会等名: The international chemical congress of pacific basin societies 2015 (Pacifichem 2015)
  • 発表場所: Honolulu (Hawaii, USA)
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] 宿主因子による抗生物質カイコシンの抗菌活性の促進 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋、安川淳一朗、石井健一、Su Jie、Paudel Atmika、関水和久
  • 学会等名: 第37回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] カイコ細菌感染モデルにて同定された新規抗生物質ライソシンE (2015)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋、関水和久
  • 学会等名: 第64回日本感染症学会東日本地方学術集会、第62回日本化学療法学会東日本支部総会 合同学会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-10-21
  • 招待講演
• [学会発表] 新規抗生物質ライソシンの抗菌活性を促進する血清因子のメカニズム解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋、関水和久
  • 学会等名: 新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー～分子標的と活性制御～」 第8回公開シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学仙台南キャンパス萩ホール（仙台市宮城県）
  • 年月日: 2015-06-08
• [学会発表] カイコモデルを用いた治療効果を有する新規抗菌薬の同定と開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋、石井健一、安川淳一朗、西田智、関水和久
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] Host factors enhance the antimicrobial activity of a novel antibiotics kaikosin E (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Hamamoto
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Chemical Biology of Natural Products: Target ID and Regulation of Bioactivity
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2014-10-28 – 2014-10-29
• [学会発表] 新規抗生物質カイコシンEの治療効果の基礎となる分子メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 安川淳一朗、浜本洋、Su Jie、Paudel Atmika、浦井誠、西田智、関水和久
  • 学会等名: 第87回生化学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 宿主因子による新規抗生物質カイコシンE の抗菌活性の増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋、安川淳一朗、石井健一、Su Jie、Paudel Atmika、関水和久
  • 学会等名: 第26回微生物シンポジウム
  • 発表場所: 都センターホテル（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [学会発表] Host factors enhance the antimicrobial activity of a novel antibiotics kaikosin E (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Hamamoto, Su Jie, Atmika Paudel, Kenichi Ishii, Jyunichiro Yasukawa, Kazuhisa Sekimizu
  • 学会等名: The 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy
  • 発表場所: Washington（USA）
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-09
• [学会発表] Novel Therapeutically Effective Antimicrobial Agent Targets Bacterial RNA Polymerase Sigma Factor A (2014)
  • 著者名/発表者名: Paudel Atmika, Hamamoto Hiroshi, Kaneko Keichi, Matsunaga Shigeki, Suzuki Yutaka, Kanai Motomu, Kazuhisa Sekimizu
  • 学会等名: The 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy
  • 発表場所: Washington（USA）
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-09
• [学会発表] Silkworm as an animal model for novel antibiotic development (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Hamamoto, Jyunichiro Yasukawa, Kenich Ishii, Atmika Paudel, Kazuhisa Sekimizu
  • 学会等名: the Xth European Congress of Entomology
  • 発表場所: York（England）
  • 年月日: 2014-08-03 – 2014-08-08
  • 招待講演
• [学会発表] カイコを用いた抗菌活性物質スクリーニング法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安川淳一朗、浜本洋、Su Jie、Paudel Atmika、浦井誠、西田智、関水和久
  • 学会等名: 新学術領域「天然物ケミカルバイオロジー～分子標的と活性制御～」 第５回若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 名古屋大学（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] 新規抗生物質カイコシンの宿主由来抗菌活性増強因子に関する解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浜本洋
  • 学会等名: 新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー～分子標的と活性制御～」 第8回公開シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2014-05-28 – 2014-05-29
• [備考] 微生物薬品化学教室のホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~bisei/index.html
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科微生物薬品化学のホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~bisei/
• [備考] ライフサイエンス新着論文レビュー
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/9640
• [備考] 東京大学プレスリリース
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_261209_j.html