新規シンコナアルカロイド不斉触媒の創製と創薬リード天然物の実践的合成

• 研究領域: 有機分子触媒による未来型分子変換
• 研究課題/領域番号: 26105747
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 畑山 範 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (20143000)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2015年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2014年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 有機触媒 / 不斉反応 / シンコナアルカロイド

研究実績の概要

本研究では、最近開発したα-イソクプレイン (α-ICPN) を誘導体化し、β-イソクプレイジン (β-ICD) と相補的な触媒能を発揮するent-β-ICD型触媒を新たに創出することを目的としている。また、β-ICDやα-ICPNや関連触媒を活用して、リンパ性フィラリア症の治療薬開発のリードとして期待されるチランダマイシン類天然物とテルモリド類天然物の効率的な合成法の開発を目指している。本年度は、α-ICPNのキノリン部に、Me、n-Bu、およびPh基を導入した誘導体を合成し、ベンズアルデヒドとの森田-Baylis-Hillman反応を指標に触媒活性を調べた。その結果、Me誘導体が良好な収率とエナンチオ選択性を示し (91%、84% ee)、新たなent-β-ICD型触媒を見出すことができた。一方、天然物合成に関しては、β-ICDとα-ICPNを触媒とする不斉森田-Baylis-Hillman反応を活用するポリプロピオナート構造単位の立体制御構築法を確立するとともに、チランダリジジンの初の不斉全合成を達成した。また、テルモリド天然物のC10-C18部の立体制御構築を達成した。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Total Synthesis of (－)-N-Methylwelwitindolinone C Isothiocyanate Based on a Pd-Catalyzed Tandem Enolate Coupling Strategy (2015)
  • 著者名/発表者名: Komine, Keita; Nomura, Yusuke; Ishihara, Jun; Hatakeyama, Susumi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 17 (15) 号: 15 ページ: 3918-3921
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.5b01952
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An enantioselective organocatalyzed aza-Morita－Baylis－Hillman reaction of isatin-derived ketimines with acrolein (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Yoshida, M. Sako, K. Kishi, H. Sasai, S. Hatakeyama, S. Takizawa
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 13 号: 34 ページ: 9022-9028
  • DOI: 10.1039/c5ob00874c
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Unified Synthesis of Tirandamycins and Streptolydigins (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Hikaru; Takahashi, Keisuke; Ishihara, Jun; Hatakeyama, Susumi
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: (51) 号: 95 ページ: 17004-17007
  • DOI: 10.1039/c5cc07749d
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stereoselective Approach toward Ophiodilactones Based on an Intramolecular [2+2] Cycloaddition Reaction (2015)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Matsubara, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 90 号: 1 ページ: 405-424
  • DOI: 10.3987/com-14-s(k)32
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lewis Acid Template-Catalyzed Asymmetric Diels-Alder Reaction (2015)
  • 著者名/発表者名: Jun Ishihara, Shino Nakadachi, Yuki Watanabe, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 80 号: 4 ページ: 2037-2041
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b00055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of (-)-Dihydrosporothriolide Utilizing an Indium-Mediated Reformatsky-Claisen Rearrangement (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Ishihara, Hiroaki Tsuru, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 79 号: 12 ページ: 5908-5913
  • DOI: 10.1021/jo5008948
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Marinomycin A Based on a Direct Dimerization Strategy (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Nishimaru, Masashi Kondo, Kimito Takeshita, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 53 号: 32 ページ: 8459-8462
  • DOI: 10.1002/anie.201404408
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Absolute Configuration for Inthomycin C: Revision of Previously Published Work with a Reinstatement of the (3R)-Configuration for (－)-Inthomycin C (2014)
  • 著者名/発表者名: Karl J. Hale, Susumi Hatakeyama, Fumiya Urabe, Jun Ishihara, Soraya Manaviazar, Milosz Grabski, Maciej Maczka
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 16 号: 13 ページ: 3536-3539
  • DOI: 10.1021/ol501484t
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Oxazolomycins (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: Chem. Rec. 巻: 14 号: 4 ページ: 663-677
  • DOI: 10.1002/tcr.201402009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Biologically Active Natural Products Based on Highly Selective Synthetic Methodologies (2014)
  • 著者名/発表者名: Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 62 号: 11 ページ: 1045-1061
  • DOI: 10.1248/cpb.c14-00474
  • NAID: 130004712908
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Synthesis of welwitindolinone alkaloids by Pd(0)-catelyzed intramolecular enolate coupling (2015)
  • 著者名/発表者名: Keita Komine, Yusuke Nomura, Pieri Cyril, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu (USA)、Hilton Hawaiian Village
  • 年月日: 2015-12-19
  • 国際学会
• [学会発表] Asymmetric Total Syntheses of Tirandamycins by Utilizing Cinchona Alkaloid Catalyzed Morita-Baylis-Hillman Reactions (2015)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Yoshimura, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu (USA)、Hilton Hawaiian Village
  • 年月日: 2015-12-19
  • 国際学会
• [学会発表] Total synthesis of marinomycin A based on a direct dimerization strategy (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Nisimaru, Masash Kondo, Kimito Takeshita, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu (USA)、Hilton Hawaiian Village
  • 年月日: 2015-12-09
  • 国際学会
• [学会発表] チランダリジジンの全合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉村 光、高橋圭介、石原 淳、畑山 範
  • 学会等名: 第45回複素環化学討論会
  • 発表場所: 東京都、早稲田大学国際会議場
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] ラジョラマイシン類天然物の合成研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西丸達也、江藤康平、石原 淳、畑山 範
  • 学会等名: 第41回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 東大阪市、近畿大学11月ホール
  • 年月日: 2015-10-27
• [学会発表] N-Me-Welwitindolinone C isothiocyanateの全合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小嶺敬太、野村祐介、高橋圭介、石原 淳、畑山 範
  • 学会等名: 第57回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 横浜市、神奈川県民ホール
  • 年月日: 2015-09-08
• [学会発表] Total synthesis of tirandalydigin by utilizing cinchona alkaloid catalyzed Morita-Baylis-Hilmann reactions (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉村 光、高橋圭介、石原 淳、畑山 範
  • 学会等名: 第39回内藤コンファレンス
  • 発表場所: 札幌市、シャトレーゼガトーキングダム
  • 年月日: 2015-07-08
• [学会発表] チランダリジジンの合成研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉村光、高橋圭介、石原淳、畑山範
  • 学会等名: 日本薬学会第135回年会
  • 発表場所: 神戸市、神戸学院大学
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Organocatalytic Asymmetric Synthesis of Tirandamycins (2014)
  • 著者名/発表者名: Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: 第2回有機分子触媒国際会議兼第7回有機触媒シンポジウム
  • 発表場所: 東京都、東京大学伊藤謝恩ホール
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] キラルルイス酸テンプレートを触媒とするDiels-Alder反応の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仲達偲乃、川口康徳、渡邊由貴、石原淳、畑山範
  • 学会等名: 第40回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 仙台市、東北大学川内荻ホール
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-11
• [学会発表] チランダマイシン類天然物の不斉全合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉村光、高橋圭介、石原淳、畑山範
  • 学会等名: 第56回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 高知市、高知県立県民文化ホール
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-17
• [学会発表] Concise Synthesis of Dihydrosporothriolide Utilized by Indium-mediated Refromatsky Claisen Rearrangement (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Ishihara、Hiroaki Tsuru、Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: The 24th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry (FJS 2014)
  • 発表場所: Lyon (France), Faculty of Medicine Lyon RTH Laennec
  • 年月日: 2014-09-14 – 2014-09-17
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 薬品製造化学研究室
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/manufac/index-j.html