公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
オートファジー不全は炎症性腸疾患であるクローン病の重要な発症原因であるが、その分子機構は多くが不明である。我々は、ショウジョウバエクローン病モデル系を確立し、腸管上皮細胞特異的オートファジー不全が上皮細胞極性異常と幹細胞異常分裂を引きおこすことを見いだしてきた。本研究では、オートファジー不全が腸管上皮細胞異常をもたらす分子機構の解明と、オートファジー不全による腸内細菌叢の腸管恒常性破綻における役割の解明を目的としている。平成２６年度では、ショウジョウバエクローン病モデルを用いて腸管上皮細胞におけるオートファジー不全が自然免疫において起こす異常を解析し、オートファジー不全がおこす腸管恒常性の破綻は異常な腸内細菌によるのではなく、常在菌に対する上皮細胞のシグナル応答の異常亢進によっているという新規な知見を得た。平成２７年度はこれらの結果に基づき、腸内細菌により活性化しオートファジーにより制御されるシグナル経路とその分子機構の解明を行った。その結果、腸内細菌常在菌に対して腸管上皮細胞から産生される活性酸素種は上皮細胞をも刺激し、それが選択的オートファジーのアダプターであるRef(2)P (p62ホモログ)タンパク質の凝集体形成を起こすこと、また、Ref(2)PはHippo経路上流で機能するDachs、JNK経路上流で機能するdTRAF2と共局在することによりシグナロソームとして機能すること、さらに、オートファジー不全による腸管上皮組織の異常は、Ref(2)P複合体の蓄積が原因であり、下流シグナルの異常活性化によるサイトカインupd3 (IL-6ホモログ)を介した幹細胞分裂の異常亢進をおこすことを明らかにした。この結果は、自然炎症の制御というオートファジーの新たな機能を明らかにしたのみならず、オートファジー不全に起因するクローン病の根治療法への新たな知見を提供するものである。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Invertebrate Survival Journal
巻: 12 ページ: 155-157
細胞工学
巻: 34 ページ: 580-583
化学と生物
巻: 53 ページ: 468-472
130005157301
