オートファジーの内耳生理機能および加齢性内耳障害への関与

• 研究領域: オートファジーの集学的研究：分子基盤から疾患まで
• 研究課題/領域番号: 26111506
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤本 千里 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60581882)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円); 2015年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 内耳 / オートファジー / 神経科学 / 耳鼻咽喉科学

研究実績の概要

内耳の感覚細胞である有毛細胞は、さまざまな特化された微細構造を持ち、音や加速度といった機械的刺激を生体内の電気信号に変換するという非常に巧妙な機能を担うが、細胞分裂せず一度障害を受けると機能的再生が困難なため、障害の多くは不可逆的である。このため、有毛細胞においては、細胞の恒常性維持・機能維持が特に重要と考えられる。
本研究では、細胞の恒常性維持に重要であるオートファジーが、マウスの聴覚機能に重要な役割を果たすことを明らかにした。
オートファジーに必須の分子であるautophagy-related 5（Atg5）を有毛細胞にて欠損させた遺伝子改変マウス（Atg5flox/flox;Pou4f3-Creマウス）を作製し、有毛細胞におけるオートファジー活性が聴覚機能および細胞形態に及ぼす影響を検討した。有Atg5flox/flox;Pou4f3-Creマウスは先天性の高度難聴を呈し、有毛細胞内にユビキチン-p62陽性封入体形成を認めた。また、Atg5flox/flox;Pou4f3-Creマウス有毛細胞の組織学的検討では、14日齢において聴毛の変性、および一部の細胞の脱落を認めた。8週齢においては、有毛細胞の変性がさらに進行していた。
本研究により、有毛細胞における恒常的オートファジーは聴覚機能および細胞形態の維持に重要であることが示された。オートファジーと聴覚障害の病態形成との関連性について、さらなる研究の進展が期待される。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Autophagy is essential for hearing in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto C, Iwasaki S, Urata S, Morishita H, Sakamaki Y, Fujioka M, Kondo K, Mizushima N, Yamasoba T
  • 雑誌名: Cell Death Dis 巻: 印刷中 号: 5 ページ: e2780-e2780
  • DOI: 10.1038/cddis.2017.194
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of Noisy Galvanic Vestibular Stimulation on Ocular Vestibular-Evoked Myogenic Potentials to Bone-Conducted Vibration (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki S, Karino S, Kamogashira T, Togo F, Fujimoto C, Yamamoto Y, Yamasoba T
  • 雑誌名: Front Neurol 巻: 8 ページ: 26-26
  • DOI: 10.3389/fneur.2017.00026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Manganese superoxide dismutase influences the extent of noise-induced hearing loss in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tuerdi A, Kinoshita M, Kamogashira T, Fujimoto C, Iwasaki S, Shimizu T, Yamasoba T
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 642 ページ: 123-128
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functionally and morphologically damaged mitochondria observed in auditory cells under senescence-inducing stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamogashira T, Hayashi K, Fujimoto C, Iwasaki S, Yamasoba T
  • 雑誌名: NPJ Aging Mech Dis 巻: 3 号: 1 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1038/s41514-017-0002-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Noisy galvanic vestibular stimulation induces a sustained improvement in body balance in elderly adults (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto C, Yamamoto Y, Kamogashira T, Kinoshita M, Egami N, Uemura Y, Togo F, Yamasoba T, Iwasaki S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 37575-37575
  • DOI: 10.1038/srep37575
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vestibular Evoked Myogenic Potentials in Vestibular Migraine: Do They Help Differentiating From Menière's Disease? (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Egami N, Fujimoto C, Kinoshita M, Yamasoba T, Iwasaki S
  • 雑誌名: Ann Otol Rhinol Laryngol 巻: 125 ページ: 931-937
  • 査読あり
• [雑誌論文] Denervation of nasal mucosa induced by posterior nasal neurectomy suppresses nasal secretion, not hypersensitivity, in an allergic rhinitis rat model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishijima H, Kondo K, Toma-Hirano M, Iwasaki S, Kikuta S, Fujimoto C, Ueha R, Kagoya R, Yamasoba T
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 96 号: 9 ページ: 981-993
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of the upregulated expression of focal adhesion kinase with poor prognosis and tumor dissemination in hypopharyngeal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Omura G, Ando M, Saito Y, Kobayashi K, Yoshida M, Ebihara Y, Kanaya K, Fujimoto C, Sakamoto T, Kondo K, Asakage T, Yamasoba T
  • 雑誌名: Head Neck. 巻: Published on line 号: 8 ページ: 1164-1169
  • DOI: 10.1002/hed.24176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human Papillomavirus 16 Physical Status and the TP53 Codon 72 Polymorphism in Japanese HPV-Positive Oropharyngeal Cancer Patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Ando M, Fujimoto C, Omura G, Kobayashi K, Asakage T, Yamasoba T.
  • 雑誌名: ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 巻: 78(1) 号: 1 ページ: 46-54
  • DOI: 10.1159/000442354
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characteristics of vertigo and the affected vestibular nerve systems in idiopathic bilateral vestibulopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto C, Kinoshita M, Kamogashira T, Egami N, Sugasawa K, Yamasoba T, Iwasaki S.
  • 雑誌名: Acta Otolaryngol. 巻: 136(1) 号: 1 ページ: 43-47
  • DOI: 10.3109/00016489.2015.1082193
  • 査読あり
• [雑誌論文] 重心動揺検査の現状と将来展望 ラバー負荷検査の有用性と今後の展望 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤本千里
  • 雑誌名: Equilibrium Res 巻: 75 ページ: 142-146
  • 査読あり
• [雑誌論文] めまい-新しい流れとその周辺-】 新しい検査・解釈 重心動揺計 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤本千里
  • 雑誌名: JOHNS 巻: 32 ページ: 33-35
• [雑誌論文] Involvement of vestibular organs in idiopathic sudden hearing loss with vertigo: An analysis using oVEMP and cVEMP testing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto C, Egami N, Kinoshita M, Sugasawa K, Yamasoba T, Iwasaki S.
  • 雑誌名: Clin Neurophysiol. 巻: 126 号: 5 ページ: 1033-8
  • DOI: 10.1016/j.clinph.2014.07.028
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The effect of center-of-pressure power spectrum in foam posturography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto C, Egami N, Demura S, Yamasoba T, Iwasaki S.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 585 ページ: 92-7
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.11.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Characteristics of Patients With Abnormal Ocular/Cervical Vestibular Evoked Myogenic Potentials in the Presence of Normal Caloric Responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki S, Fujimoto C, Kinoshita M, Kamogashira T, Egami N, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Ann Otol Rhinol Laryngol. 巻: 124 ページ: 458-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive Oxygen Species, Apoptosis, and Mitochondrial Dysfunction in Hearing Loss. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamogashira T, Fujimoto C, Yamasoba T
  • 雑誌名: Biomed Research International 巻: 2015 ページ: 617207-617207
  • DOI: 10.1155/2015/617207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noisy vestibular stimulation improves body balance in bilateral vestibulopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki S, Yamamoto Y, Togo F, Kinoshita M, Yoshifuji Y, Fujimoto C, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 号: 11 ページ: 969-975
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental changes in the protective effect of exogenous brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 against ototoxic drugs in cultured rat vestibular ganglion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Iwasaki S, Fujimoto C, Nakajima T, Yamasoba T
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 巻: 356 号: 2 ページ: 299-308
  • DOI: 10.1007/s00441-014-1813-0
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oxidative stresses and mitochondrial dysfunction in age-related hearing loss. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto C, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Oxid Med Cell Longev 巻: 2014 ページ: 582849-582849
  • DOI: 10.1155/2014/582849
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Power spectral analysis of postural sway during foam posturography in patients with peripheral (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto C, Kamogashira T, Kinoshita M, Egami N, Sugasawa K, Demura S, Yamasoba T, Iwasaki S.
  • 雑誌名: Otol Neurotol. 巻: 35 号: 10 ページ: e317-e323
  • DOI: 10.1097/mao.0000000000000554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fujimoto C, Yamasoba T, Iwasaki S. Idiopathic latent vestibulopathy: a clinical entity as a cause of chronic postural instability. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto C, Yamasoba T, Iwasaki S.
  • 雑誌名: Eur Arch Otorhinolaryngol 巻: 272 号: 1 ページ: 43-49
  • DOI: 10.1007/s00405-013-2834-0
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Video head impulse testにおけるcatch-up saccadeの性状と温度刺激検査におけるcanal paresisとの関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤本千里、岩崎真一、鴨頭輝、木下淳、鈴木さやか、江上直也、牛尾宗貴、菅澤恵子、山岨達也
  • 学会等名: 第75回日本めまい平衡医学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2016-10-27
• [学会発表] 温度刺激検査で一側半規管麻痺を呈した症例におけるvideo head impulse testのcatch-up saccadeについて (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤本千里、岩崎真一、鴨頭輝、木下淳、鈴木さやか、江上直也、牛尾宗貴、山岨達也
  • 学会等名: 第26回日本耳科学会・学術講演会
  • 発表場所: ホテル国際21(長野県・長野市)
  • 年月日: 2016-10-05
• [学会発表] 経皮的ノイズ前庭電気刺激が健常者の立位体平衡機能に及ぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤本千里、岩崎真一、鴨頭輝、木下淳、江上直也、山岨達也
  • 学会等名: 第16回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-06-10
• [学会発表] Effect of noisy galvanic vestibular stimulation on gait performance in patients with bilateral vestibulopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chisato Fujimoto, Shinichi Iwasaki, Teru Kamogashira, Makoto Kinoshita, Naoya Egami, Yukari Uemura, Fumiharu Togo, Yoshiharu Yamamoto and Tatsuya Yamasoba
  • 学会等名: 29th Barany Society Meeting
  • 発表場所: Seoul (Korea)
  • 年月日: 2016-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] 経皮的ノイズ前庭電気刺激による長期的な静的体平衡機能改善効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤本千里、岩崎真一、鴨頭輝、木下淳、江上直也、山岨達也
  • 学会等名: 第117回 日本耳鼻咽喉科学会・学術講演会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] 経皮的ノイズ前庭電気刺激による体平衡機能改善効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤本千里、岩崎真一、鴨頭輝、木下淳、江上直也、山岨達也
  • 学会等名: 第15回姿勢と歩行研究会
  • 発表場所: 興和株式会社 東京支店（東京都・中央区）
• [学会発表] THE EFFECT OF AGINGON THE CENTER-OF-PRESSURE POWER SPECTRUMIN FOAM POSTUROGRAPHY (2015)
  • 著者名/発表者名: Chisato Fujimoto, Shinichi Iwasaki, Naoya Egami and Tatsuya Yamasoba
  • 学会等名: 13th Asia-Oceania ORL-HNS Congress
  • 発表場所: 台北市
  • 年月日: 2015-03-19 – 2015-03-22
• [学会発表] 内耳有毛細胞におけるオートファジーの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本千里
  • 学会等名: 第8回オートファジー研究会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-12
• [学会発表] 特発性両側性末梢前庭機能低下症の臨床経過と障害部位に関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本千里、木下淳、鴨頭輝、江上直也、牛尾宗貴、菅澤恵子、山岨達也、岩崎真一
  • 学会等名: 第73回日本めまい平衡医学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-07
• [学会発表] 酸素消費速度を指標としたマウスコルチ器のミトコンドリア機能評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本千里、鴨頭輝、木下淳、岩崎真一、山岨達也
  • 学会等名: 第24回日本耳科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 新潟市
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 末梢前庭障害患者におけるラバー負荷重心動揺検査のパワースペクトル解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本千里、岩崎真一、鴨頭輝、木下淳、江上直也、菅澤恵子、山岨達也
  • 学会等名: 第115回日本耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2014-05-14 – 2014-05-17