膵β細胞オートファジー不全とp62陽性の封入体形成

• 研究領域: オートファジーの集学的研究：分子基盤から疾患まで
• 研究課題/領域番号: 26111518
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 綿田 裕孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (60343480)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: 膵β細胞 / 糖尿病 / オートファジー

研究実績の概要

hIAPPのβ細胞障害性を生体において評価するために、マウスの内因性のIAPPをhIAPPに置き換えた遺伝子改変マウス(IAPPh/h)を用いて、Atg7 floxマウスとRIP(rat insulin promoter)-Creマウスを順次交配させることにより、Atg7f/f;RIP-Cre;IAPPh/hマウスを作製した。その結果、Atg7f/f;RIP-Cre;IAPPh/hマウスはIAPPh/h マウス、Atg7f/f;RIP-Creマウスに比して、高脂肪食負荷時の、血糖値、耐糖能が悪化していた。また、膵β細胞容積を定量評価すると、コントロールマウスで認められる高脂肪食による膵β細胞容積の増加がIAPPh/h マウス、Atg7f/f;RIP-Creマウスで減弱し、Atg7f/f;RIP-Cre;IAPPh/hマウスではほとんど認められなかった。これらのデータはhIAPPにより膵β細胞容積維持機構が減弱するが、オートファジーはその機構に対して、保護的に作用することが明らかとなった。
オートファジー不全細胞に認められるp62陽性の封入体形成は細胞保護的と考えられているが、膵β細胞において、どのようなはたらきを有するかは明らかではない。これに関して、膵β細胞特異的ATG7ノックアウトマウスと膵β細胞特異的p62ノックアウトマウスとを掛け合わせることで、p62の病態生理学的意義を検討したが、膵β細胞特異的ATG7ノックアウトマウスのphenotypeにp62の発現の有無は影響を与えないことが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition) (2016)
  • 著者名/発表者名: Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A, Adachi H, Adams CM, Adams PD, Adeli K, Adhihetty PJ, Adler SG, Agam G, Agarwal R, Aghi MK, Agnello M, Agostinis P, Aguilar PV, Aguirre-Ghiso J, Watada H. et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 12 ページ: 1-222
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Minireview: Autophagy in pancreatic beta cells and its implication in diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watada H, Fujitani Y
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 巻: 29 号: 3 ページ: 338-348
  • DOI: 10.1210/me.2014-1367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human IAPP-induced pancreatic β cell toxicity and its regulation by autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigihara N, Fukunaka A, Hara A, Komiya K, Honda A, Uchida T, Abe H, Toyofuku Y, Tamaki M, Ogihara T, Miyatsuka T, Hiddinga HJ, Sakagashira S, Koike M, Uchiyama Y, Yoshimori T, Eberhardt NL, Fujitani Y, Watada H.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 号: 8 ページ: 3634-44
  • DOI: 10.1172/jci69866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased expression of ERp57/GRP58 is protective against pancreatic beta cell death caused by autophagic failure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Uchida T, Abe H, Taka H, Fujimura T, Komiya K, Hara A, Ogihara T, Fujitani Y, Ueno T, Takeda S, Watada H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 453 ページ: 19-24
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり