間葉系幹細胞による脳内環境の維持および破綻からの回復メカニズムの解明

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 26111701
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 平井 宏和 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70291086)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円); 2015年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2014年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / 脊髄小脳変性症 / 間葉系幹細胞 / 細胞治療 / 運動ニューロン / 小脳 / プルキンエ細胞 / 脊髄小脳失調症

研究実績の概要

脊髄小脳変性症(SCA)は、根治療法が見つかっていない難病である。これまでの研究で、SCA1型（SCA1）モデルマウスの小脳に4種類の幹細胞や単球を投与したところ、間葉系幹細胞(Mesenchymal Stem Cell; MSC)を投与したときのみ有意に運動失調の進行が抑えられ、小脳病態の進行も抑えられることを明らかにした。本研究ではSCA1マウスを用いて、MSCが脳環境の維持と破綻からの回復に果たす役割を解明することを目的とした。
生後４週のSCA1ノックイン(KI)マウスの下位運動ニューロンを経時的に観察したところ、生後1ヶ月で運動ニューロン軸索が変性し、その後二次的に髄鞘が傷害されることが明らかとなった。生後4週のSCA-KIマウスの髄腔内に3000個のMSCを投与したところ、進行性の運動ニューロン及び髄鞘変性が有意に抑制された。
MSCから分泌される何らかの因子が、運動ニューロンに対して変性抑制作用をもつのか調べるために、MSC培養液を生後4週のSCA-KIマウスの髄腔内に投与し、その後2週ごとに10回静注した。その結果、運動ニューロン変性が有意に抑制された。同様の作用は1回の髄注でも5回の静注のみでも観察され、さらに進行性の運動失調も有意に抑制された。以上より、MSCから分泌される因子によりSCA1の運動ニューロン変性と進行性の運動失調が抑制されることが明らかとなり、細胞を使わないSCA1の治療への道を開いた。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] シンガポール国立大学(シンガポール)
• [国際共同研究] コインブラ大学(ポルトガル)
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells attenuate peripheral neuronal degeneration in spinocerebellar ataxia type 1 knockin mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mieda T, Suto N, Iizuka A, Matsuura S, Iizuka H, Takagishi K, Nakamura K, Hirai H.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 94 号: 3 ページ: 246-252
  • DOI: 10.1002/jnr.23698
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Morphological and functional attenuation of degeneration of peripheral neurons by mesenchymal stem cell-conditioned medium in spinocerebellar ataxia type 1-knock-in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Suto N, Mieda T, Iizuka A, Nakamura K, Hirai H.
  • 雑誌名: CNS Neuroscience & Therapeutics 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal Stem Cells as a Potential Therapeutic Tool for Spinocerebellar Ataxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mieda T, Suto N, Matsuura S, Hirai H.
  • 雑誌名: Cerebellum 巻: 14 号: 2 ページ: 165-170
  • DOI: 10.1007/s12311-014-0604-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Cerebellar Pathology in a Mouse Model of Spinocerebellar Ataxia Type 1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuura S, Shuvaev AN, Iizuka A, Nakamura K, Hirai H.
  • 雑誌名: Cerebellum 巻: epub 号: 3 ページ: 323-330
  • DOI: 10.1007/s12311-013-0536-1
  • 査読あり
• [学会発表] Inflammation-induced switch of the neuron-specific enolase promoter activity from Purkinje neuron to Bergmann glia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Sawada, Ayumu Konno, Toshinori Ohtani, Nobutaka Takahashi, Yasunori Matsuzaki, Shoji Kishi, Hirokazu Hirai.
  • 学会等名: 第６回国際放射線神経生物学会大会
  • 発表場所: 長崎大学良順会館 (長崎県長崎市)
  • 年月日: 2016-02-12
  • 国際学会
• [学会発表] 脊髄小脳失調症１型の変異遺伝子をもつ間葉系幹細胞の治療効果の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 澤田悠輔、今野歩、松﨑泰教、Fathul Huda、高橋伸卓、平井宏和
  • 学会等名: 第３８回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場 (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Fusion of mesenchymal stem cells exclusively with degenerating cerebellar neurons in spinocerebellar ataxia model mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Hirai, Yiping Fan, Ayumu Konno, Yasunori Matsuzaki, Nobutake Takahashi, Chan K.Y.Jerry, Huda Fathul
  • 学会等名: 第３８回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場 (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Gene and stem cell therapies against polyglutamine diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: 平井宏和
  • 学会等名: 第５６回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ (新潟県新潟市)
  • 年月日: 2015-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] 間葉系幹細胞の髄腔内投与による脊髄小脳変性症１型モデルマウスの神経変性改善 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松浦 瀬里奈、中村 和裕、平井 宏和
  • 学会等名: 第92回日本生理学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] 間葉系幹細胞由来神経栄養因子の脊髄小脳変性症に対する治療効果検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 須藤 奈々、中村 和裕、平井 宏和
  • 学会等名: 第92回日本生理学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] 間葉系幹細胞による脊髄小脳変性症１型モデルマウスの治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村 和裕、平井 宏和
  • 学会等名: 第92回日本生理学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] Fusion of mesenchymal stem cells exclusively with “degenerating” cerebellar neurons in spinocerebellar ataxia type 1 model mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Huda F, Fan, Y, Konno A, Matsuzaki Y, Takahashi N, Chan JKY, Hirai H.
  • 学会等名: 第5回国際放射線神経生物学会大会
  • 発表場所: 高崎
  • 年月日: 2015-02-21
• [学会発表] Mesenchymal stem cell-conditioned medium alleviates the peripheral pathology in spinocerebellar ataxia type 1-knockin mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suto N, Nakamura K, Hirai H.
  • 学会等名: 第5回国際放射線神経生物学会大会
  • 発表場所: 高崎
  • 年月日: 2015-02-21
• [学会発表] Intrathecal injection of mesenchymal stem cells ameliorates cerebellar pathology of spinocerebellar ataxia type 1 mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuura S, Nakamura K, Hirai H.
  • 学会等名: 第5回国際放射線神経生物学会大会
  • 発表場所: 高崎
  • 年月日: 2015-02-21
• [学会発表] Cerebellar transduction profiles after ssAAV9 injection via cortical, intrathecal or intravenous routes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Huda F, Konno A, Matsuzaki Y, Goenawan H, Miyake K, Shimada T, Hirai H.
  • 学会等名: 第37回日本神経科学学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Distinct transduction profiles resul ting from direct cortical,intrathecal or intravenous injection of AAV9 in the CNS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Huda F, Konno A, Matsuzaki Y, Goenawan H, Miyake K, Shimada T, Hirai H.
  • 学会等名: 9th Federation of European Neuroscience Societies
  • 発表場所: ミラノ、イタリア
  • 年月日: 2014-07-05 – 2014-07-09
• [学会発表] Molecular mechanisms and potential therapies of the spinocerebellar ataxia and the future perspective of the clinical application. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Hirai
  • 学会等名: International Congress on Neuroscience
  • 発表場所: クラスノヤルスク、ロシア
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-21
  • 招待講演
• [備考] 群馬大学大学院医学系研究科脳神経再生医学分野
  • URL: http://synapse.dept.med.gunma-u.ac.jp/