てんかんの病態悪化に関与するアストロサイト亜種の性質

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 26111702
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 柴崎 貢志 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20399554)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2014年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: TRPV4 / アストロサイト / グリア / グリオトランスミッター / シナプス / 神経伝達 / てんかん / 脳内温度

研究実績の概要

申請者は、温度センサー・TRPV4が海馬に強く発現していることを見いだした。そして、その生理学的役割を解析した結果、海馬神経細胞において、TRPV4は脳内温度により恒常的に活性化し、静止膜電位を脱分極させることで神経細胞が興奮しやすい土台環境を産み出していることを突き止めた。この解析の中でTRPV4は神経細胞のみならず、アストロサイト・ミクログリアにも発現していることを見いだした（J.Neurosci. 2007、GLIA 2012、BBRC 2013）。そして、アストロサイトTRPV4は脳内に存在するアラキドン酸により活性化し、ギャップ結合とATP放出を介して近傍の他のアストロサイトを興奮させ、それらがグルタミン酸放出を行うことで、シナプス活性を増強していることを明らかにした（JBC 2014）。このため、てんかん病態化に伴い、ニューロンのみならず、TRPV4陽性アストロサイトの興奮性変化も病態悪化に関連している可能性が出てきた。これらの背景事情に基づき、TRPV4陽性アストロサイトの生理作用を明らかにすることを試みた。
脳冷却によりTRPV4を不活性化すると、海馬神経活動が著しく減弱し、その際に周囲の細胞代謝も低下することを明らかにした。これらの点より、TRPV4陽性アストロサイトは神経活動のみならず、周囲細胞の代謝レベルも調節している可能性を見いだした。そこで、マウス海馬の脳波測定を行った。測定中に脳内カニューレからTRPV4リガンドあるいは、昨年度実験で同定した新規グリオトランスミッター・ペプチドを投与し、その際の脳波変化を調べた。同時に、脳脊髄液を採種し、代謝関連分子の変動も調べた。WTマウスとTRPV4KOマウスにてんかん発作を誘発した場合に、TRPV4KOマウスではてんかん発作が有意に抑制されることも明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Physiological significance of TRPV2 as a mechanosensor, thermosensor and lipid sensor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki K
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 未定 号: 5 ページ: 359-365
  • DOI: 10.1007/s12576-016-0434-7
  • NAID: 40020922484
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hippocampal neuronal maturation triggers post-synaptic clustering of brain temperature-sensor TRPV4 (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki K, Tominaga M, Ishizaki Y.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 458 号: 1 ページ: 168-73
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.087
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Shp2 in forebrain neurons regulates synaptic plasticity, locomotion, and memory formation in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S, Saitow F, Ago Y, Shibasaki K, Sato-Hashimoto, M., Matsuzaki, Y., Kotani T, Murata Y, Hirai H, Matsuda T, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 35 号: 9 ページ: 1557-1572
  • DOI: 10.1128/mcb.01339-14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FGF-2 signal promotes proliferation of cerebellar progenitor cells and their oligodendrocytic differentiation at early postnatal stage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naruse M, Shibasaki K, Ishizaki Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res. Commun. 巻: 463（4） 号: 4 ページ: 1091-1096
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.06.063
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transplanted microvascular endothelial cells promote oligodendrocyte precursor cell survival in ischemic demyelinating lesions. (2015)
  • 著者名/発表者名: K Iijima, M Kurachi, K Shibasaki, M Naruse, S Puentes, H Imai, Y Yoshimoto, M Mikuni, Y Ishizaki.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 135 号: 3 ページ: 539-50
  • DOI: 10.1111/jnc.13262
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TRPV4 activation at the physiological temperature is a critical determinant of neuronal excitability and behavior. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki K, Sugio S, Takao K, Yamanaka A, Miyakawa T, Tominaga M, Ishizaki Y
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 467 (12) 号: 12 ページ: 2495-2507
  • DOI: 10.1007/s00424-015-1726-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Motor dysfunction in cerebellar Purkinje cell specific-vesicular GABA transporter knockout mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kayakabe M, Kakizaki T, Kaneko R, Sasaki A, Nakazato Y, Shibasaki K, Ishizaki Y, Yanagawa Y
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 7 ページ: 286-286
  • DOI: 10.3389/fncel.2013.00286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modulation of water efflux through functional interaction between TRPV4 and TMEM16A/anoctamin 1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayama Y, Shibasaki K, Suzuki Y, Yamanaka A, Tominaga M
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 28 号: 5 ページ: 2238-2248
  • DOI: 10.1096/fj.13-243436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel subtype of astrocytes expressing TRPV4 regulates neuronal excitability via release of gliotransmitters. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki K, Ikenaka K, Tamalu F, Tominaga M, Ishizaki Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 号: 21 ページ: 14470-14480
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.557132
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 脳内温度依存的な神経活動調節の分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴崎貢志、杉尾翔太、石崎泰樹
  • 学会等名: 日本生理学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-03-23
• [学会発表] 膜伸展刺激感知センサー・TRPV2チャネルによる神経回路形成の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉尾翔太、石崎泰樹、柴崎貢志
  • 学会等名: 日本生理学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-03-23
• [学会発表] Involvement of TRPV1 activation in pain and itch sensation (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴崎貢志
  • 学会等名: 日本
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] A novel subtype of astrocytes expressing TRPV4 regulates neuronal excitability via release of gliotransmitters. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki K
  • 学会等名: International Society of Neurochemistry Meeting
  • 発表場所: Cairns, Australia
  • 年月日: 2015-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] てんかん原性域の局所温度上昇とTRPV4活性化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴崎
  • 学会等名: 日本生理学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] Novel subtypes of astrocytes regulate neuronal excitability via release of gliotransmitters (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki K
  • 学会等名: 日本生理学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25
• [学会発表] メカノセンサーTRPV2活性化が軸索伸長を促す分子基盤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴崎貢志
  • 学会等名: 日本神経化学
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2014-09-30
• [学会発表] てんかん原性域の局所温度上昇に伴う病態化とその分子基盤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴崎貢志
  • 学会等名: 日本神経科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-12
• [学会発表] Astrocytes express functional TRPV2 ion channels (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki K
  • 学会等名: Forum of European Neuroscience
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 2014-07-14
  • 国際学会
• [備考] 柴崎貢志 研究内容
  • URL: http://www.nips.ac.jp/cs/sibaHP/shibasaki.html