白質ミクログリアを制御する細胞間接触シグナルの解析

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 26111703
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 大西 浩史 群馬大学, 保健学研究科, 教授 (70334125)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円); 2015年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2014年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 細胞間齟齬作用 / 膜型分子 / ミクログリア / 脳内免疫 / チロシンリン酸化 / 細胞間相互作用

研究実績の概要

2つの膜タンパク質CD47とSIRPαが形成する細胞間相互作用シグナルについて、CD47とSIRPαの相互作用が脳内ミクログリアのプライミング（前活性化状態）を抑制する可能性を見出していたが、どのような細胞間でこの相互作用シグナルが機能してミクログリアを制御するのかについては不明であった。細胞特異的コンディショナルノックアウトマウスを用いた解析の結果、ミクログリアに発現するSIRPαがその役割を果たしていることが明らかとなった。一方で、CD47側の細胞は同定できなかったが、ミクログリアSIRPαの欠損により白質アストロサイトが活性化する可能性を新たに見出したことから、１つの可能性としてアストロサイトとミクログリア間でこのシグナルが機能することが考えられた。また、ミクログリアのプライミングが顕著な白質組織を用いてマイクロアレイ解析を行い、野生型マウスとCD47KOマウスの間で遺伝子発現の比較を行ったところ、KOマウスの白質では脱髄や髄鞘再構築に関連する遺伝子の増加が認められ、ミクログリアのプライミングがミエリン恒常性と関連して生じていることが示唆された。さらに、実験的な脱髄モデルを検討したところ、CD47-SIRPαシグナルの欠損によって、脱髄刺激によるミクログリア活性化が強く亢進することがわかった。これらの結果から、CD47-SIRPαシグナルの欠損により、ミクログリアがミエリン損傷刺激に対して高感受性になっている可能性が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Shp2 in forebrain neurons regulates synaptic plasticity, locomotion, and memory formation in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S, Saitow F, Ago Y, Shibasaki K, Sato-Hashimoto, M., Matsuzaki, Y., Kotani T, Murata Y, Hirai H, Matsuda T, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 35 号: 9 ページ: 1557-1572
  • DOI: 10.1128/mcb.01339-14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pathogenesis of multiple lentigines in LEOPARD syndrome with PTPN11 gene mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Motegi S, Yokoyama Y, Ogino S, Yamada K, Uchiyama A, Takeuchi Y, Ohnishi H, Ishikawa O
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 95 号: 8 ページ: 978-984
  • DOI: 10.2340/00015555-2123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adult mice expressing a Braf Q241R mutation on an ICR/CD-1 background exhibit a cardio-facio-cutaneous syndrome phenotype. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriya M, Inoue S, Miyagawa-Tomita S, Nakashima Y, Oba D, Niihori T, Hashi M, Ohnishi H, Kure S, Matsubara Y, Aoki Y.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 25 ページ: 7349-7360
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv435
  • 査読あり
• [雑誌論文] ミクログリアを制御する細胞間相互作用シグナル (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本美穂、大西浩史
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 33 ページ: 1350-1353
• [雑誌論文] The CD47-SIRPα signalling system : its physiological roles and therapeutic application (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Kotani T, Ohnishi H, Matozaki T
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 155 号: 6 ページ: 335-344
  • DOI: 10.1093/jb/mvu017
  • NAID: 40020088978
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral analysis of cluster of differentiation 47 knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu H, Takao K, Matozaki T, Ohnishi H, Miyakawa T
  • 雑誌名: PLoSOne 巻: 9 号: 2 ページ: e89584-e89584
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089584
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoimmune animal models in the analysis of the CD47-SIRPα signaling pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Saito Y, Kaneko T, Kotani T, Kaneko Y, Ohnishi H, Matozaki T
  • 雑誌名: Methods 巻: 65 号: 2 ページ: 254-9
  • DOI: 10.1016/j.ymeth.2013.09.016
  • 査読あり
• [学会発表] ミクログリアにおけるSIRPαの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本美穂、野津智美、浦野江里子、齊藤泰之、小谷武徳、村田陽二、的崎尚
  • 学会等名: 第62回北関東医学会総会
  • 発表場所: 群馬大学 刀城会館（前橋）
  • 年月日: 2015-10-01
• [学会発表] Cell-cell interaction via CD47-SIRPα signal regulates microglial activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hashimoto M, Nozu T, Urano E, Saito Y, Kotani T, Murata Y, Matozaki T, Ohnishi H
  • 学会等名: 第58会日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（大宮）
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] Behavioral phenotypes of neuron-specific Shp2 conditional knockout mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi H, Kusakari S, Hashimoto M, Ishikawa S, Urano E, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 学会等名: 第58会日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（大宮）
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] Analysis of cell-cell interaction signal that regulates microglial homeostasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hashimoto M, Nozu T, Urano E, Saito Y, Kotani T, Murata Y, Matozaki T, Ohnishi H
  • 学会等名: 第38会日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（ポートアイランド）（神戸）
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Behavioral analysis of forebrain neuron-specific Shp2 conditional knockout mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi H, Kusakari S, Hashimoto M, Ishikawa S, Urano E, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 学会等名: 第38会日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（ポートアイランド）（神戸）
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Essential role of SIRPα on dendritic cells in organization and homeostasis of the spleen (2014)
  • 著者名/発表者名: Washio K, Kotani T, Respatika D, Murata Y, Saito Y, Okazawa H, Ohnishi H, Fukunaga A, Nishigori C, Matozaki T
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Immunological analysis of autoimmune nephritis observed in DC-specific Shp1 conditional knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Kaneko Y, Hiromura K, Ohishi Y, Kinoshita M, Ohnishi H, Matozaki T, Nojima Y
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Functional analysis of protein tyrosine phosphatase Shp2 in post-mitotic neurons (2014)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S, Saitow F, Hashimoato M, Matsuzaki Y, Kotani T, Murata Y, Hirai H, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • 学会等名: 11th International Conference on Protein Phosphatase Protein Phosphatases in Health and Diseases
  • 発表場所: 東北大学医学部 艮陵会館 （宮城県仙台市）
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-14
• [学会発表] Regulation of microglial homeostasis through cell-cell interaction signal (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hashimoto M, Hayashi Y, Kusakari S, Kotani T, Murata Y, Matozaki T, Ohnishi H
  • 学会等名: Neuroscience 2014 第３７回日本神経科学大会 The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Functional Analysis of protein tyrosine phosphatase Shp2 in the adult forebrain neurons (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi H, Kusakari S, Saitow F, Hashimoto M, Matsuzaki Y, Kotani T, Murata Y, Hirai H, Suzuki H, Matozaki T
  • 学会等名: Neuroscience 2014 第３７回日本神経科学大会 The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割 Role of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in maintaining homeostasis of the intestinal epithelium (2014)
  • 著者名/発表者名: 小谷武徳、山下博成、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂・東大寺総合文化センター・奈良国立博物館
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] 樹状細胞とSLE：樹状細胞特異的SHP-1欠損マウスの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣村桂樹、渡辺光治、大石裕子、金子和光、斎藤泰之、金子哲也、高岸憲二、 大西浩史、的崎 尚、野島美久
  • 学会等名: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 国際間パミール（東京）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [図書] 脳内環境 ー 維持機構と破綻がもたらす疾患研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: （編集）高橋良輔、漆谷真、山中宏二、樋口真人 （著者）大西浩史 他
  • 総ページ数: 228
  • 出版者: 株式会社 メディカルドゥ
• [備考] 群馬大学 大西研究室
  • URL: http://biosignal.dept.med.gunma-u.ac.jp
• [備考] 群馬大学 大西研究室ホームページ
  • URL: http://biosignal.dept.med.gunma-u.ac.jp/