パーキンソン病における神経系エクソソームの役割

公募研究

研究領域	脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
研究課題/領域番号	26111714
研究種目	新学術領域研究(研究領域提案型)
配分区分	補助金
審査区分	生物系
研究機関	金沢大学 (2015) 大阪大学 (2014)
研究代表者	華山力成金沢大学, 医学系, 教授 (40403191)
研究期間 (年度)	2014-04-01 – 2016-03-31
研究課題ステータス	完了 (2015年度)
配分額 *注記	9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円) 2015年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円) 2014年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
キーワード	エクソソーム / 神経細胞 / グリア細胞 / シヌクレイン
研究実績の概要	α-synはパーキンソン病において神経細胞内に形成される封入体（レビ－小体）の主要成分であり、その点変異（A53Tなど）が家族性パーキンソン病の原因として報告されている。私達は、マウス神経細胞の初代培養においてIP3などのCa2+刺激で内在性のα-synがエクソソームに内包化されることを見出した。このことから、エクソソームによるグリア細胞の活性化を担う分子としてα-synに注目した。私達は、Ca2+刺激依存的にα-synをエクソソーム内にリクルートする分子があるのではないかと考え、Ca2+刺激でα-synと伴にエクソソームに内包化される分子をショットガン質量分析の結果から25種に絞り込んだ。次に各候補分子をα-synとともに過剰発現させてみたところ、ある分子がCa2+刺激依存的にα-synをエクソソームにリクルートすることを見出しIEP1（IP3-induced exosomal protein 1）と名付けた。IEP1はミスフォールド蛋白質に結合するシャペロン様の膜蛋白質として機能することが報告されており、過剰発現の実験でα-synとの結合が確認された為、IEP1がCa2+刺激で不安定化したα-synなどの蛋白質をエクソソーム内へとリクルートし、細胞外への排出を促進する分子ではないかと考えている。この過程は神経細胞の保護に働くが、過剰になるとエクソソームの標的であるグリア細胞に強い炎症応答を惹起し、脳ホメオスタシスの破綻に繋がると予想される。
現在までの達成度 (段落)	27年度が最終年度であるため、記入しない。
今後の研究の推進方策	27年度が最終年度であるため、記入しない。