内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSによる多発性硬化症治療法の開発

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 26111718
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 竹居 光太郎 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 教授 (40202163)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: 神経科学 / 脳神経 / 再生医療 / 脳神経疾患 / 生体分子 / 生体機能利用 / 再生医学 / 移植・再生医療

研究実績の概要

マウス胎生期脳の嗅索形成を担う新規分子LOTUSは、Nogo 受容体（Nogo receptor-1: NgR1）と相互作用し、Nogoなどの5種の神経再生阻害因子をリガンド分子とするNgR1の拮抗物質として機能する。近年、多発性硬化症（MS）では、自己免疫性脱随による神経変性の進行にNogoとNgR1の相互作用が深く関わることが多々報告され、NgR1の機能制御は重要な研究課題になる。そこで本研究では、内在性NgR1アンタゴニストLOTUSとMS病態との関係を解析してMSの新しい病態機序を解明することを目的とし、MSの病態モデル動物（実験的自己免疫性脳脊髄炎：EAEマウス）においてLOTUSの発現変動との関連性を調べたり、LOTUSのリンパ球における反応性を検討したりする。最初に、EAEマウスから得たリンパ球とLOTUSとの相互作用はIL-17産生を惹起して免疫応答を増強させることが判明した。また、LOTUS遺伝子欠損（LOTIS-KO）マウスとLOTUS過剰発現（LOTUS-TG）マウスにおいてEAEを誘導したところ、予想に反して、LOTUS-KOマウスでは野生型マウスに比してEAE発症が遅れ、LOTUS-TGマウスでは逆にEAE発症が増強された。これらのことは、LOTUSが過剰に存在するとMS様病態が悪化し、LOTUSが減少することで病態改善が見られることを示し、MS発症初期においてはLOTUSが治療ターゲットとなることを示唆する。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] 多発性硬化症の新規病勢診断マーカー (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋慶太, 田中章景, 竹居光太郎
  • 雑誌名: 臨床神経科学（Clinical Neuroscience） 巻: 34 ページ: 484-485
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 軸索再生関連分子の多発性硬化症診断マーカーへの応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋慶太, 田中章景, 竹居光太郎
  • 雑誌名: Brain and Nerve 巻: 68 ページ: 82-89
  • NAID: 40020711603
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of cerebrospinal fluid levels of lateral olfactory usher substance protein with disease activity in multiple sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Kurihara, Y., Suzuki, Y., Goshima, Y., Tanaka, F., and Takei, K.
  • 雑誌名: JAMA Neurology 巻: 72 ページ: 176-179
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of multiple sclerosis with lateral olfactory tract usher substance (LOTUS), a possible endogenous inhibitor of axonal degeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Takei, K., and Tanaka, F.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: 6 ページ: 64-69
  • 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LOTUS, a possible endogenous inhibitor of axonal degeneration, as a biomarker for multiple sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Tanaka, F., and Takei, K.
  • 雑誌名: Neural Degenerative Disease Management 巻: 5 号: 6 ページ: 469-472
  • DOI: 10.2217/nmt.15.47
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crmp4 deletion promotes recovery from spinal cord injury by neuroprotection and limited scar formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagai, J., Kitamura, Y., Owada, K., Yamashita, N., Takei, K., Goshima, Y., Ohshima, T.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 8269-8269
  • DOI: 10.1038/srep08269
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LOTUS suppresses axon growth inhibition by blocking interaction between Nogo receptor-1 and all four types of its ligand. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurihara, Y., Iketani, M., Ito, H., Nishiyama, K., Sakakibara, Y., Goshima, and Y. Takei, K.
  • 雑誌名: Molecular Cellular Neuroscience 巻: 61 ページ: 211-218
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] lexinA4-dependent retrograde Semaphorin3A signaling regulates the dendritic localization of GluA2-containing AMPA receptors. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1) Yamashita, N., Usui, H., Nakamura, F., Chen, S., Sasaki, Y., Hida, T., Suto, F., Taniguchi, M., Takei, K., Goshima, Y.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 号: 1 ページ: 3424-3424
  • DOI: 10.1038/ncomms4424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSは実験的自己免疫性脳炎の発症に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋慶太, 栗原裕司, 田中章景, 竹居光太郎
  • 学会等名: 第39回日本神経科学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] MSおよび炎症を伴う中枢神経疾患と神経回路形成因子LOTUSとの関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋慶太, 栗原裕司, 鈴木ゆめ, 五嶋良郎, 竹居光太郎, 田中章景
  • 学会等名: 第27回日本神経免疫学会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜県岐阜市）
  • 年月日: 2015-09-15
• [学会発表] Association of LOTUS, a functional molecule for axonal growth, with disease activity in Multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Takei, K., Tanaka, F.
  • 学会等名: 第２回MS Summer College
  • 発表場所: ルネッサンスサッポロホテル（北海道札幌）
  • 年月日: 2015-08-01
• [学会発表] Association of CSF levels of LOTUS protein with disease activity in multiple sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Suzuki, Y., Takei, K., Tanaka, F.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] LOTUSはコンドロイチン硫酸プロテオグリカンにより誘起される軸索伸長阻害を抑制する. (2014)
  • 著者名/発表者名: 栗原裕司, 齋藤優, 竹居光太郎
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 脊髄損傷後の神経再生における内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSの役割. (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣川智子, 榊原裕介, 栗原裕司, 池谷真澄, 五嶋良郎, 竹居光太
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [備考] 横浜市立大学大学院生命医科学研究科生体医科学部門生体機能医科学研究室（竹居研究室）
  • URL: http://yokohama-cu-mbs-lotus.jp/