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ミトコンドリア機能異常と神経疾患

公募研究

研究領域脳内環境:恒常性維持機構とその破綻
研究課題/領域番号 26111724
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京薬科大学

研究代表者

柳 茂  東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2016-03-31
研究課題ステータス 完了 (2015年度)
配分額 *注記
9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2014年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワードミトコンドリア / ユビキチンリガーゼ / MITOL
研究実績の概要

ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOL遺伝子を特異的に抑制もしくは欠損させるとミトコンドリアから活性酸素種(ROS)の産生の増大が観察される。MITOLの基質の一つであるミトコンドリア分裂因子DRP1が蓄積することによるミトコンドリアのダメージがROSの産生の原因であると考えていたが、DRP1の蓄積を阻害してもミトコンドリアのROSの増大に変化がなかったので、MITOL欠損によるミトコンドリアのROS は増大の本質的な原因はDRP1ではないかことが示されていた。そこで、効率良くエネルギーを産生するシステムであるミトコンドリアのスーパーコンプレックス形成に着目した。MITOL欠損によってカルジオリピンの減少がミトコンドリアのスーパーコンプレックスの形成を抑制したのではないかと考え、検討した結果、予想通り、BN-PAGE解析によりMITOL欠損細胞においてミトコンドリアのスーパーコンプレックス構造は有意に抑制されていることが確認された。したがって、MITOL欠損によるミトコンドリアのROSの増大はカルジオリピンの減少によるスーパーコンプレックスの形成不全が本質的な原因であると結論付けられた。実際にMITOL欠損マウス脳において顕著な細胞死の増加が観察されている。ミトコンドリアのROSの増大によって酸化ストレスが亢進した結果、細胞死が誘導されたと考えられる。MITOLは加齢とともに発現量が低下することを見出しているので、このマウスは老人性痴呆症もしくはアルツハイマー病の良いモデルマウスになるかもしれない。現在、私たちはMITOL欠損マウスにアルツハイマー病モデルマウスを交配させて、アルツハイマー病がより増悪するマウスを樹立して解析を行っている。このマウスの解析を通して、ミトコンドリアを標的にした新たなアルツハイマー病の治療法の開発が期待される。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2016 2015 2014

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Sox11 balances dendritic morphogenesis with neuronal migration in the developing cerebral cortex.2016

    • 著者名/発表者名
      Hoshibam, Y., Toda, T., Ebisu, H., Wakimoto, M., Yanagi, E., and Kawasaki, H.
    • 雑誌名

      J. Neurosci.

      巻: in press

    • NAID

      120005830579

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] One-year follow-up of gene expression by integrase-defective lentiviral vectors and their therapeutic potential in spinocerebellar ataxia model mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Saida H, Matsuzaki Y, Takayama K, Iizuka A, Konno A, Yanagi S, and Hirai H.
    • 雑誌名

      Gene Therapy

      巻: 21 号: 9 ページ: 820-827

    • DOI

      10.1038/gt.2014.60

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Downregulation of Centaurin gamma1A increases synaptic transmission at Drosophila larval neuromuscular junctions2014

    • 著者名/発表者名
      Homma, M.、 Nagashima, S., Fukuda, T., Yanagi, S., Miyakawa, H., Suzuki, E., Morimoto, T.
    • 雑誌名

      Europian Journal of Neuroscience

      巻: VOL40 号: 8 ページ: 3158-3170

    • DOI

      10.1111/ejn.12681

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Roles of mitochondrial ubiquitin ligase MITOL/MARCH5 in mitochondrial dynamics and diseases2014

    • 著者名/発表者名
      Nagashima, S., Tokuyama, T., Yonashiro, R., Inatome, R., and Yanagi S.
    • 雑誌名

      J. Biochem

      巻: 155 号: 5 ページ: 273-279

    • DOI

      10.1093/jb/mvu016

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ミトコンドリアダイナミクス制御と破綻による疾患2015

    • 著者名/発表者名
      柳 茂
    • 学会等名
      第15回日本ミトコンドリア学会年会
    • 発表場所
      福井
    • 年月日
      2015-11-20
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] MITOLによるミトコンドリアダイナミクス制御と破綻による疾患2015

    • 著者名/発表者名
      柳 茂
    • 学会等名
      第120回 日本解剖学会総会•全国学術集会 第92回日本生理学会大会 合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-03-21
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLによるMAM制御機構と破綻による疾患2014

    • 著者名/発表者名
      柳 茂、徳山剛士、武田啓祐、稲留涼子、長島 駿
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2014-10-15
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書

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公開日: 2014-04-04   更新日: 2018-03-28  

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